TBC1D32基因新发突变拓展口-面-指综合征IX型的临床谱：首次揭示感觉神经性耳聋关联性

本研究通过临床外显子测序在口-面-指综合征IX型(OFD-IX)合并感觉神经性耳聋(SNHL)患者中发现TBC1D32基因两个新型突变(c.2073del和c.769+5G>A)，首次通过小基因(minigene)实验验证剪接变异致病性，提出SNHL可能成为TBC1D32相关纤毛病的新临床特征，为纤毛功能障碍疾病的诊断拓展提供重要依据。

　　

在生命微观世界中，纤毛如同细胞的"天线"，其功能障碍会导致一系列被称为纤毛病的复杂疾病。其中，口-面-指综合征IX型(OFD-IX)因TBC1D32基因突变引发，表现为面部畸形、眼部异常和多指症等特征。然而，随着病例积累，科学家发现这类疾病的临床表现远比想象复杂——为何有些患者会出现视网膜退化？听力损伤是否也与纤毛缺陷相关？这些谜团困扰着研究人员。更棘手的是，目前关于TBC1D32基因突变谱与表型关联的认识仍存在大片空白，特别是听觉系统受累尚未见报道。

针对这些科学问题，来自瓦伦西亚大学附属拉菲医院等机构的研究团队开展了一项突破性研究。通过对一例合并感觉神经性耳聋(SNHL)的OFD-IX患者进行系统分析，不仅发现两个新型TBC1D32突变，更首次将听力损失纳入该基因的临床表型谱。这项发表于《Human Genomics》的研究，为理解纤毛病的发病机制提供了新视角。

研究采用临床外显子测序(CES)筛查致病突变，通过生物信息学预测结合小基因(minigene)剪接实验验证变异功能，并整合神经影像学、电生理检测等多模态临床数据。患者队列来自西班牙单中心，研究者特别注重听觉系统与视网膜功能的系统评估。

临床发现
12岁男性患者表现出典型OFD-IX特征：视网膜营养不良伴色素上皮变性，MRI显示透明隔缺失、海马沟回异常。创新性发现在于听力评估——中高频区中度双侧SNHL，这与既往报道病例截然不同。研究者详细记录了听力学异常特征，为表型扩展提供扎实证据。

分子发现
外显子测序锁定TBC1D32基因双等位突变：父源exon18移码突变c.2073del(p.Gly693Aspfs15)和母源intron6剪接位点变异c.769+5G>A。后者通过小基因实验证实导致exon6跳跃，产生提前终止密码子(p.Asp231Leufs21)。这是首次对该基因非经典剪接位点变异进行功能验证。

讨论与意义
研究将已知TBC1D32致病突变增至19个，首次建立SNHL与该基因的关联。作者提出三方面证据：(1)纤毛在耳蜗毛细胞发育中的关键作用；(2)小鼠Bromi(TBC1D32同源基因)敲除导致的听觉通路异常；(3)斑马鱼模型中tbc1d32在耳囊的表达模式。这些发现暗示TBC1D32可能通过影响初级纤毛形成，干扰Hedgehog信号通路，进而导致听觉发育异常。

该研究突破性在于：临床层面推动对OFD-IX患者听力的系统筛查；机制层面强化TBC1D32在跨组织纤毛功能中的核心地位；方法学层面展示剪接变异功能验证的必要性。作者特别指出，既往可能因未常规检测听力而低估SNHL发生率，建议将听力学评估纳入TBC1D32相关疾病的标准诊疗流程。

局限性在于单病例报道难以确立基因型-表型相关性，且无法完全排除其他遗传因素影响。未来需要更多病例积累和动物模型研究，特别是探索TBC1D32在听觉系统中的具体作用机制。这项研究为理解纤毛病的多系统受累特征树立了新标杆，也为相关疾病的精准诊断和治疗靶点开发奠定基础。