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衰老常伴随肠道菌群失调，引发慢性炎症与多种疾病。为探究肠道菌群对衰老的调控机制，研究人员对小鼠肝脏进行转录组和脂质组分析。结果发现，雌性无菌（GF）小鼠衰老相关转录组变化减弱，且脂质代谢受肠道菌群影响。该研究为衰老相关疾病治疗提供新方向。
在生命的长河中，衰老就像一个神秘的魔法师，悄悄地改变着我们身体的每一个角落。随着年龄的增长，身体各器官的生理功能逐渐衰退，各种慢性疾病也接踵而至。肠道菌群，这个栖息在我们肠道内的微小世界，近年来逐渐成为科学家们关注的焦点。研究发现，衰老往往伴随着肠道菌群的失调（dysbiosis），这不仅会引发慢性低等级的炎症反应，还与脂质代谢异常密切相关，进而导致一系列衰老相关疾病，如代谢综合征、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）、神经退行性疾病和癌症等。然而，肠道菌群究竟是如何调控衰老进程的，这个问题一直笼罩在神秘的面纱之下。
为了揭开这层面纱，来自日本理化学研究所（RIKEN）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在小鼠肝脏上，旨在探究肠道菌群对与衰老相关的转录组和脂质组的影响。最终，研究成果发表在《Inflammation and Regeneration》杂志上。这一研究成果意义非凡，它为我们理解肠道菌群与衰老之间的关系提供了新的视角，也为开发针对衰老相关肝脏疾病的治疗策略奠定了基础。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是 RNA 测序（RNA-seq）技术，通过对不同年龄、性别的特定病原体无菌（SPF）和无菌（GF）小鼠肝脏组织进行 RNA 提取、文库构建及测序，全面分析转录组随衰老的变化；其次，对先前研究中的肝脏衰老脂质组数据进行重新分析，探寻肠道菌群依赖的脂质组特征；此外，还利用基因集富集分析（GSEA）、转录因子分析等生物信息学方法，深入挖掘数据背后的生物学意义 。
肠道菌群对肝脏转录组在衰老过程中的影响
研究人员对不同年龄、性别的 SPF 和 GF 小鼠肝脏样本进行 RNA-seq 分析。主成分分析（PCA）显示，年轻小鼠肝脏转录组受性别差异影响较大，而肠道微生物定植的影响较小。随着年龄增长，各年龄组小鼠的转录组都发生了明显变化。有趣的是，雄性组中 SPF 和 GF 小鼠的转录组差异不明显，而雌性组中差异显著。进一步分析发现，雌性 GF 小鼠中与衰老相关的转录组变化，如炎症特征，相较于 SPF 小鼠有所减弱。通过火山图分析不同年龄组小鼠的基因表达变化，发现雌性 GF 小鼠中差异表达基因（DEGs）数量最少。基因集富集分析（GSEA）表明，衰老相关的转录组改变存在性别差异，且肠道菌群对这些变化的影响也具有性别依赖性 。
SPF 和 GF 衰老雌性小鼠肝脏转录组的比较
对比 SPF 和 GF 衰老雌性小鼠的基因表达，发现有 742 个差异表达基因。其中，在 SPF 小鼠中高表达的基因多与炎症相关，如趋化因子（Ccl3、Ccr3、Cxcl13、Pf4）、免疫细胞标记物和免疫细胞功能相关基因（Alox5、Batf、Cd4 等），这些基因在 SPF 小鼠中随年龄增加表达上升，而在 GF 小鼠中变化不明显，说明 GF 小鼠衰老相关的炎症特征得到改善。而在 GF 小鼠中高表达的基因多属于 Mup、Sult3a 和 Fmo 家族。GSEA 分析显示，SPF 小鼠中与炎症、组织重塑、细胞增殖和氧化应激相关的基因集富集，GF 小鼠中与外源物质代谢、氨基酸代谢、胆固醇代谢、胆汁酸代谢和线粒体能量产生相关的基因集富集。通过 ChIP-Atlas 分析预测，雌性 GF 小鼠肝脏中与性别差异相关的转录因子（如 Stat5a、Bcl6、Cux2 等）和与脂质代谢及线粒体功能相关的转录因子（如 Ppara 和 Pparg）可能参与调控这些差异表达基因 。
肠道菌群定植对衰老雌性小鼠肝脏脂质代谢的影响
研究人员重新分析先前的衰老脂质组数据集，比较 SPF 和 GF 衰老雌性小鼠的肝脏脂质谱。火山图显示，有多种脂质亚类和分子物种在两组间存在显著差异。例如，次级胆汁酸牛磺脱氧胆酸（TDCA）在 SPF 小鼠中随年龄增加而增加，在 GF 小鼠中则维持低水平；甾醇硫酸盐（SSulfate）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、维生素 D 和植物神经酰胺（Cer_NP）等在 GF 小鼠中随年龄增加且老年时水平显著高于 SPF 小鼠；氧化三酰甘油（oxTG）中的部分分子物种在 GF 小鼠中随年龄增加且水平更高。此外，磷脂酰胆碱（PC）、神经酰胺（Cer_NS）、二氢神经酰胺（Cer_NDS）、己糖神经酰胺（HexCer_NS）和鞘磷脂（SM）等脂质的酰基链也存在独特变化。这些差异表明肠道菌群定植可能是导致衰老雌性小鼠肝脏脂质组差异的驱动因素，且脂质组差异存在性别特异性 。
雌性小鼠肝脏转录组和脂质组的整合
研究人员整合转录组和脂质组数据集，根据 KEGG 通路数据库和先前报道，绘制出 SPF 和 GF 衰老雌性小鼠脂质代谢变化可能涉及的通路。例如，Sult2 家族参与甾醇硫酸盐的产生，GF 小鼠中部分 Sults 基因表达随年龄增加且高于 SPF 小鼠，可能与甾醇硫酸盐在 GF 小鼠肝脏中的积累有关；在植物神经酰胺代谢中，虽然其产生相关酶的表达在两组间无显著差异，但参与降解的 Acer3 在 SPF 小鼠中随年龄增加且水平高于 GF 小鼠，可能导致两组植物神经酰胺水平差异；在溶血磷脂和磷脂代谢中，LPC 和 LPE 在 GF 小鼠中积累可能与 LPLAT 基因（如 Lpcat1 和 Lpcat2）表达差异有关 。
在研究结论与讨论部分，该研究揭示了肠道菌群对小鼠肝脏衰老相关转录组变化的影响，尤其是在雌性小鼠中，肠道菌群缺失可减弱衰老相关的炎症特征。这可能与性别相关转录因子对基因表达的调控增强有关。此外，整合分析表明肝脏脂质代谢受肠道细菌影响，可能参与控制衰老相关表型，包括炎症。这一研究结果为理解肠道菌群调控肝脏衰老的分子机制提供了新的线索，强调了性别差异和脂质代谢在这一过程中的重要作用。不过，研究也存在一些局限性，例如目前尚未明确特定肠道菌群与衰老相关表型之间的因果关系，以及某些脂质在调控免疫细胞功能中的具体机制等。未来需要进一步研究来深入探索这些问题，从而为开发针对衰老相关肝脏疾病的治疗策略提供更坚实的理论基础 。
