镧掺杂压电纳米酶通过溶酶体破坏和肿瘤细胞焦亡实现乳腺癌高效治疗

为解决乳腺癌治疗中凋亡抵抗和肿瘤微环境免疫抑制的难题，研究人员设计了一种镧掺杂BiFeO3(La-BFO)压电纳米酶，通过超声激活产生大量活性氧(ROS)并释放La3+离子，协同诱导肿瘤细胞焦亡(pyroptosis)。该研究通过能带调控和氧空位工程显著提升ROS生成效率，同时La3+破坏溶酶体膜激活Caspase-1/GSDMD通路，体外体内实验证实其显著抗肿瘤效果，并具备CT/MRI双模成像功能，为纳米催化-免疫联合治疗提供新策略。

　　

乳腺癌治疗面临两大核心挑战：肿瘤细胞对凋亡的抵抗性，以及免疫抑制性微环境。传统疗法往往效果有限，亟需开发新型治疗策略。近年来，一种被称为细胞焦亡(pyroptosis)的程序性细胞死亡方式引起广泛关注。与凋亡不同，焦亡会引发强烈的炎症反应，可能激活抗肿瘤免疫。然而，如何高效诱导肿瘤细胞焦亡仍是未解难题。

针对这一挑战，上海大学的研究团队创新性地将压电催化与离子干扰疗法相结合，设计出镧掺杂的BiFeO₃(La-BFO)压电纳米酶。这项发表在《Journal of Nanobiotechnology》的研究表明，这种纳米材料不仅能通过超声激活产生大量活性氧(ROS)，还能释放破坏溶酶体的La³⁺离子，双管齐下诱导肿瘤细胞焦亡，在乳腺癌治疗中展现出显著效果。

研究人员采用溶胶-凝胶法制备La-BFO纳米颗粒，通过PFM验证其压电性能，利用ESR检测ROS产生，结合RNA测序和Western blot分析探究分子机制。体外实验使用4T1乳腺癌细胞系，通过CCK-8、流式细胞术等方法评估治疗效果；体内实验建立4T1荷瘤小鼠模型，通过CT/MRI双模成像监测治疗效果。

Synthesis and characterization of La-BFO
通过TEM和XRD证实成功合成粒径约200nm的La-BFO纳米颗粒。XPS分析显示La掺杂引入氧空位，UV吸收光谱表明其带隙从2.14eV降至2.01eV。PFM测试显示明显的压电响应，证实其能将机械能转化为电能。

Theoretical calculations and multienzyme activities
密度泛函理论计算表明，La掺杂和氧空位形成缺陷态，促进电子-空穴分离。实验证实La-BFO具有GPx、CAT、OXD和POD多种酶模拟活性，在超声激活下能高效产生·OH、·O₂^-和¹O₂等ROS。

In vitro therapeutic efficacy
La-BFO在超声激活下对4T1细胞的杀伤率达88%。JC-1探针和生物TEM显示线粒体明显损伤，DCFH-DA检测证实ROS大量产生。GSH消耗实验表明其能有效打破肿瘤抗氧化防御系统。

RNA-sequencing and mechanism analysis
RNA测序发现1320个差异表达基因，KEGG分析显示IL-17、TNF和NOD样受体信号通路显著富集。Western blot证实NLRP3炎症小体激活和GSDMD剪切。LDH和IL-1β释放实验以及电镜观察都支持焦亡发生。La³⁺通过破坏溶酶体膜增强焦亡效应。

MRI/CT dual-modal imaging
得益于Bi和Fe元素，La-BFO展现出浓度依赖的CT值升高和T₂加权MRI信号衰减，成功实现肿瘤部位的双模成像引导。

In vivo therapeutic efficacy
荷瘤小鼠实验中，La-BFO联合超声治疗组肿瘤抑制率达76.7%。免疫组化显示Ki67表达下降，TUNEL染色证实细胞死亡，同时检测到cleaved Caspase-1和N-GSDMD表达增加，验证了焦亡的发生。

这项研究的意义在于：首次将压电催化与离子干扰疗法相结合，通过能带工程和氧空位设计显著提升ROS生成效率；阐明La³⁺通过破坏溶酶体激活Caspase-1/GSDMD通路的分子机制；开发的La-BFO纳米平台兼具治疗和双模成像功能，为克服肿瘤治疗抵抗提供了新思路。这种多机制协同的策略不仅适用于乳腺癌，也可能拓展到其他恶性肿瘤的治疗中。