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本文聚焦微针（MNs）与纳米技术在组织再生领域的应用。详细阐述了优化 MNs 及纳米材料以提升组织适应性和功能，介绍其在多种软、硬组织损伤治疗中的应用，还探讨了面临的挑战与前景，为相关研究提供新思路。
微针与纳米技术结合促进组织再生的研究进展
组织损伤修复面临诸多挑战，传统治疗方法存在局限性，如口服和注射药物的首过代谢、移植的供体短缺与免疫排斥等。近年来，微针（MNs）与纳米技术的结合为组织再生提供了新策略。
MNs 自 1998 年起被广泛用作经皮治疗递送装置，其能以微创方式穿透生理屏障。在组织再生中，MNs 的针尖可穿透关键生理屏障，引发一系列有利于组织修复的反应，如胶原重塑、局部应力改变和血管化等。而纳米材料因其独特的尺寸、量子和表面效应，具备增强的细胞靶向性、催化能力等特性。将纳米材料与 MNs 整合构建综合原位平台，有望推动组织再生治疗的发展。
优化 MNs 和纳米材料以提升组织适应性和多功能性
- MN 贴片的优化
- 优化 MNs 的几何参数：通过仿生策略设计独特形状的针尖，如模仿蜜蜂蜇刺和豪猪刺的倒刺状、宝塔状，以及受蟹爪和鲨鱼牙齿启发的沟槽状和倾斜状，可增加与受损组织的摩擦实现互锁。但对于电化学 MN 传感器，这种增加的摩擦可能破坏其导电涂层，因此开发了带微腔的针尖。此外，非线性 MNs 的可变针高设计能避免 “钉床效应”，实现多靶点药物递送。同时，优化背衬层可解决 MNs 在频繁移动或表面不平整组织应用时易断裂和脱落的问题，例如采用折纸形状和可拉伸背衬应用于关节，利用近红外（NIR）光控制柔性背衬层的弯曲和展开以实现 MNs 在心肌表面的牢固粘附。针对内部组织或难以触及的解剖区域，设计特殊形状的背衬层，如管状、卷状和球囊导管状，可更好地匹配组织解剖结构。
- 选择合适的 MN 类型：不同类型的 MN 各有优缺点。溶解微针（DMNs）由水溶性聚合物制成，接触间质液（ISF）后可快速溶解并释放纳米治疗剂，便于深层组织渗透；水凝胶 MNs 释放纳米治疗剂相对缓慢，其溶胀和收缩特性有助于渗出液吸收和控制药物释放，还能通过吸收 ISF 实现实时组织监测；涂层 MNs 药物负载量有限，但涂层能快速发挥治疗或传感功能；固体 MNs 机械强度和稳定性好，常用于硬组织，而空心 MNs 则可进一步容纳其他治疗成分。
- 设计 MNs 的模块化结构：组织再生过程复杂且动态，MNs 的模块化结构可增强再生效果。模块化设计包括将单个针尖排列成核壳和分层形式，以及对所有针尖阵列进行功能分区。例如，核壳结构的针尖可在不同时间引发不同的修复事件，分层针尖可根据组织垂直空间分层进行靶向治疗，还有将 MN 阵列设计成正负电极的仿伏打电池结构，可产生电子用于神经修复。
- 纳米材料的选择：维度和组成
- 不同维度的纳米材料：纳米材料按维度可分为 0 维（0D）、1 维（1D）、2 维（2D）和 3 维（3D），它们具有不同的物理化学性质。0D 纳米材料如量子点（QDs）、纳米颗粒等，比表面积大，可作为纳米酶催化生物反应，还具有独特的电子和光学性质，可用于监测伤口。1D 纳米材料如碳纳米管（CNT）、纳米纤维（NF）等，具有较高的机械强度和导电性，可增强 MNs 的硬度，促进细胞生长。2D 纳米材料如氧化石墨烯（GO）、MXene 等，呈薄片形式，可抑制细菌生长，且部分具有光学透明性，适用于角膜再生。3D 纳米材料如金属 - 有机框架（MOF）、多孔硅（pSi）等，具有多孔、坚固和稳定的结构，常作为纳米载体负载或吸附不稳定成分。
- 不同组成的纳米材料：按组成，纳米材料可分为有机、无机、有机 - 无机杂化和生物活性四类。不同组成的纳米材料在 MNs 中发挥着不同的作用，共同促进组织再生。
- 纳米材料 - MN 作为智能刺激响应平台
- 外部刺激：纳米材料 - MN 平台可响应多种外部刺激，如机械力、超声、NIR、温度和磁场。例如，关节和椎间盘的摩擦和运动可触发带有摩擦电纳米发电机（TENG）的纳米材料 - MN 平台产生电刺激（ES），促进药物释放和调节免疫；一些纳米材料在 NIR 照射下可通过光热疗法（PTT）防止细菌生长和促进血液流动，还能作为药物释放的开关。此外，外部磁场可用于深层组织修复，温度变化可影响 MNs 的结构和形态，进而影响纳米材料的释放和 MNs 的性能。
- 生理微环境：纳米材料 - MN 平台还可响应生理微环境的变化，如 pH、酶、活性氧（ROS）和葡萄糖等。通过整合特定的材料，可构建对这些因素响应的平台，实现精确的组织修复。例如，pH 响应平台可在酸性环境下释放抗菌肽，酶响应平台可利用 HA 和 Gel 等材料在受损组织中的酶敏感性释放纳米治疗剂，ROS 响应平台可在氧化应激环境下释放药物，葡萄糖响应平台可实现降血糖和葡萄糖响应的药物释放及监测。
微针辅助纳米疗法在多种组织损伤治疗中的应用
- 皮肤损伤治疗：皮肤损伤类型多样，包括微生物感染、疾病相关伤口、物理创伤和化学伤害等。MNs 与多功能纳米材料协同作用，可实现靶向和精确的皮肤修复。例如，针对感染性伤口，开发的核壳 MN 可在不同阶段调节伤口微生态；对于糖尿病溃疡（DUs），MN 辅助的纳米材料可通过产生氧气、调节血糖等方式促进伤口愈合；在治疗化学损伤和光老化等皮肤问题时，MNs 可递送相应的纳米治疗剂，改善皮肤状况。
- 毛囊相关疾病治疗：毛囊结构和功能异常会导致脱发等问题。MNs 的机械刺激可诱导毛囊周围血管生成，促进头发生长。纳米治疗剂负载的 MN 平台可克服毛囊的屏障，增强药物对毛囊的靶向递送。例如，通过设计温度响应的 MN 贴片，可延长药物作用时间并减少对毛囊的损伤；此外，MN 介导的纳米治疗剂还可调节毛囊干细胞（HFSCs）的活性，改善毛囊微环境，促进毛发再生。
- 角膜损伤修复：角膜的完整性和透明度对视觉功能至关重要。MN 平台集成纳米材料可避免传统眼部治疗方法的一些问题，如频繁给药、药物滞留低等。纳米材料和 MN 制造材料的光学透明度对角膜再生至关重要，同时，设计与角膜曲率相匹配的 MN，可提高治疗效果。例如，使用具有抗菌和光学透明性的纳米材料治疗角膜溃疡，通过优化 MN 的插入方式和机械性能，可减少对角膜的损伤，促进角膜愈合。
- 骨、软骨、肌腱和椎间盘相关疾病治疗：骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）等疾病需要长期的软骨保护。MNs 负载纳米治疗剂可实现靶向给药，增强药物在病变部位的滞留。例如，通过设计可拉伸和柔性的 MN 贴片，结合外部刺激，促进药物透皮递送；对于深层软骨损伤，开发的特殊结构的 MN 可克服软骨基质屏障，实现精准治疗。此外，在肌腱和椎间盘修复中，MNs 也发挥着重要作用，可促进组织再生和修复。
- 神经组织损伤治疗：神经组织损伤后修复困难，MN 平台可实现纳米治疗剂向神经损伤部位的原位或经皮递送。例如，在坐骨神经损伤治疗中，纳米治疗剂负载的 MN 被设计为导电神经引导导管（NGCs），促进轴突再生和髓鞘形成；在脊髓损伤治疗中，MN 可帮助纳米治疗剂穿透脊髓屏障，促进轴突再生；对于神经退行性疾病，MNs 可实现药物的经皮递送，促进神经修复。
- 口腔黏膜和牙周骨疾病治疗：治疗口腔黏膜和牙周组织疾病时，MNs 可帮助纳米治疗剂穿透组织并保持固定，促进组织再生。例如，在口腔溃疡治疗中，MNs 可递送具有抗菌和抗炎作用的纳米治疗剂，促进溃疡愈合；对于牙周炎，MNs 可插入牙周袋，释放纳米材料实现抗菌、抗炎和促进牙周骨修复的作用。
- 子宫内膜损伤修复：子宫内膜损伤可能导致不孕，MNs 设计为具有 Janus 特性，可适应子宫的不规则和湿润环境。通过负载纳米治疗剂，如纳米酶，可提供抗氧化作用，促进子宫内膜的修复和再生，提高妊娠率。
- 心血管组织疾病治疗：急性心肌梗死（AMI）和心肌缺血 - 再灌注损伤（MIRI）是严重的心血管疾病。MN 贴片可减少心肌注射时药物的泄漏，实现对这些疾病的有效治疗。例如，设计的双层 MN 贴片可顺序治疗 AMI，通过递送 miRNA 等纳米治疗剂，可减轻 MIRI，促进心肌组织再生。
基于组织特性的 MN 辅助纳米疗法优化
不同组织具有不同的特性，为了最大化组织再生效果，需要根据组织特性优化 MN 辅助纳米疗法的设计和给药方法。对于软、硬组织以及浅表和深部组织，MNs 的设计和应用需考虑多种因素。例如，在硬组织应用中，MNs 需要具备更高的机械强度以穿透生理屏障，但长期保留可能会造成二次损伤，因此可采用可溶性或涂层 MNs，或设计刚度梯度或可调的 MNs；在软组织应用中，要考虑组织的张力、弹性和纤维排列等因素，避免机械应力诱导的瘢痕形成。此外，MN 贴片的给药方法也需根据组织位置进行优化，确保其在组织表面的牢固固定，实现安全、高效的组织修复和再生。
智能可穿戴设备在组织再生监测中的应用
在组织修复过程中，细胞代谢和微环境会发生动态变化。将纳米材料与 MN 平台结合，可通过提取 ISF 和传感生物标志物实现对这一过程的实时监测，为制定个性化治疗方案提供依据。
- 从组织中提取 ISF：ISF 是血液经毛细血管过滤形成的，含有丰富的生物标志物，且无需复杂预处理，可重复采集。不同类型的 MN，如空心 MN、可膨胀 MN、多孔 MN 等，可通过真空驱动、聚合物膨胀、毛细管作用等原理提取 ISF。例如，3D 打印的空心 MN 可通过连接真空装置提取 ISF，水凝胶 MN 可通过溶胀作用提取 ISF，且其提取效率受材料分子量影响。
- 即时检测（POC）传感平台：与组织损伤修复和再生相关的生物标志物众多，MNs 负载纳米材料可通过酶催化、离子选择膜或适配体等方式特异性捕获 ISF 中的生物标志物，并与 POC 传感平台集成，实现生物标志物的快速定量和实时诊断反馈。例如，涂层 MNs 可通过表面修饰用于检测葡萄糖、乳酸等生物标志物，基于适配体的 MN 传感器可用于捕获抗原和微生物。
- 电化学传感：电化学 MN 传感器通常采用三电极系统，将化学信号转化为电信号检测生物标志物浓度。通过修饰工作电极（WE），如使用金属纳米颗粒、CNT 或石墨烯等，可提高传感器的性能。然而，基于酶的电化学传感器存在信号漂移问题，纳米酶作为替代具有更好的稳定性。
- 荧光传感：许多纳米材料具有荧光特性，可用于实时原位可视化和定量检测生物标志物。例如，负载荧光纳米材料的 MN 平台可用于监测皮质醇（CORT）、葡萄糖等生物标志物。但荧光传感器存在需要外部光激发、易受环境干扰等缺点。
- 比色传感：比色 MN 传感器可通过肉眼或简单仪器观察结果，操作简单、成本低。例如，通过检测 MN 颜色变化可测定 ISF 中的葡萄糖浓度，还可通过添加多种比色传感试剂实现对多个生物标志物的同时监测。
- 组织再生的智能管理：将纳米传感器集成到 MNs 中，不仅可可视化药物递送，还能监测组织再生。例如，通过监测伤口 pH 值、炎症因子、药物残留剂量等，可实时评估组织再生情况，指导治疗方案的调整。
结论与展望
在组织再生治疗中，纳米材料与 MN 技术的结合具有重要意义。纳米治疗剂 - MN 平台可精确递送药物促进组织修复，纳米传感器 - MN 平台可动态监测组织再生过程。通过优化 MN 参数和选择合适的制造材料，以及利用纳米材料的多功能性，可有效克服传统疗法的缺点。然而，该技术仍面临一些挑战。在个性化医学方面，需要准确匹配患者的生物学特征，通过整合多组学数据和人工智能算法，设计定制化的纳米治疗剂 - MN 平台。在与可穿戴技术集成方面，要解决材料界面稳定性和信号串扰问题。临床转化和监管方面，需进行严格的安全性评估和多阶段临床试验，同时控制成本和确保技术稳定性。在全球健康和可及性方面，要开发低成本、温度稳定的配方，促进本地化生产。尽管面临挑战，但随着技术的不断发展，微针辅助纳米疗法和纳米传感器干预在组织再生领域具有广阔的应用前景，有望为患者带来更有效的治疗方法。
