揭秘肾上腺皮质癌：关键基因模块与枢纽基因的探索及临床意义

肾上腺皮质癌（ACC）预后差、诊断难。研究人员运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和机器学习技术，识别出与 ACC 进展相关的基因模块和枢纽基因。这些发现有助于揭示 ACC 发病机制，为其诊断、预后评估和治疗提供新靶点。

　　在医学领域，肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma，ACC）就像一个隐藏在暗处的 “杀手”。它是一种罕见却极具侵袭性的内分泌恶性肿瘤，发病率约为每百万人中有两例。其发病年龄呈现出奇特的双峰分布，既会 “盯上” 五岁以下的儿童，也对 40 - 50 岁的成年人 “下手”，而且女性的发病率还略高于男性。由于这种癌症在影像学上表现多样，早期又没有明显症状，多数患者确诊时已处于疾病晚期（II 期或 III 期），生存率低得可怜，仅在 15% - 44% 之间。

目前，手术切除虽然是治疗 ACC 的主要且最有效的方法，但术后复发风险极高，接受根治性手术的患者复发率在 30% - 70% 之间。影响预后的因素包括肿瘤的增殖活性和皮质醇的过度分泌，因此，临床上常用米托坦辅助治疗来降低复发风险。然而，尽管医学技术不断进步，ACC 的诊断方法依然存在很大局限性，急需更简便、有效的早期诊断工具来改善患者的预后。此前研究发现，ACC 样本中 CTNNB1 和 TP53 基因频繁突变，这表明生物标志物在预测患者生存和预后方面具有巨大潜力，但还需要更多的研究来发现更多的生物标志物，从而提升 ACC 的诊断和治疗水平。

为了解开 ACC 的谜团，北京中医药大学东直门医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们运用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co - Expression Network Analysis，WGCNA）和机器学习技术，对 ACC 的分子机制展开深入探究。最终，他们成功识别出与 ACC 进展相关的基因共表达模块和关键枢纽基因，这一成果为揭示 ACC 的发病机制提供了关键线索，也为后续开发针对性的治疗策略奠定了坚实基础，该研究成果发表在《Discover Oncology》上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 ACC 的基因表达谱数据，挑选了 GSE90713 和 GSE143383 两个数据集。接着，使用 R 语言的’limma’包进行差异基因表达分析，并通过错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正来控制多重假设检验。然后，利用 CIBERSORT 反卷积算法分析免疫细胞浸润情况。之后，运用 WGCNA 构建基因共表达网络，确定关键模块。还借助 DAVID 工具进行功能富集分析，并通过 STRING 数据库和 Cytoscape 软件构建及分析蛋白 - 蛋白相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络。最后，使用随机森林（Random Forest，RF）算法进行特征选择，建立预后模型并进行生存分析。

下面来详细看看研究结果：

1. 差异表达基因的识别：对 GSE90713 数据集进行分析，依据∣log2FC∣>1.5且 FDR 调整后的p?value<0.05的标准，共鉴定出 288 个差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），其中 71 个上调，217 个下调。这一结果为后续研究指明了方向。
2. 加权基因共表达网络分析及关键模块的识别：通过 WGCNA 分析，设定高度阈值为 130，排除了 GSM2411098 样本，确定软阈值为 6，最终识别出 21 个模块。其中，黄色模块与肿瘤发生显著相关，这一发现为挖掘关键基因奠定了基础。
3. 枢纽基因的探索：将黄色模块基因与 DEGs 重叠，得到 56 个交叉基因。通过 PPI 网络分析和 RF 算法特征选择，确定了 7 个与 ACC 进展相关的关键基因：CDK1、AURKA、CCNB2、BIRC5、CCNB1、TYMS 和 TOP2A。这些基因在 ACC 的发展进程中可能起着关键的调控作用。
4. 预后模型的验证和生存分析：对 7 个枢纽基因进行 ROC 曲线验证，结果显示它们与 ACC 的进展和预后密切相关。使用 GSE143383 数据集进行独立验证，进一步证实了这一结论。同时，随机森林模型的袋外（Out - Of - Bag，OOB）错误率仅为 3.23%，表明模型具有良好的泛化能力。此外，生存分析表明这些基因的高表达与患者较低的总生存率显著相关。
5. 富集分析：对 DEGs、黄色模块基因以及交叉基因分别进行 KEGG 和 GO 富集分析。结果发现，这些基因在细胞分裂、蛋白质合成、代谢、类固醇激素生物合成等多个与肿瘤发展相关的途径和过程中显著富集，这有助于深入理解 ACC 的发病机制。
6. 差异表达基因的免疫浸润分析：分析发现 ACC 组织中 M2 巨噬细胞、活化的树突状细胞、T 滤泡辅助细胞和单核细胞的浸润水平存在显著差异。进一步的相关性分析揭示了不同免疫细胞亚型之间存在复杂的相互关系，这表明免疫反应在 ACC 的进展中起着重要作用。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，本研究通过多方法整合分析，确定了 7 个潜在的关键生物标志物，为 ACC 的早期诊断、预后评估和治疗监测提供了新的分子靶点。这些基因的高表达与 ACC 的发生和进展密切相关，有望成为精准诊断和治疗的关键指标。同时，研究还发现免疫细胞浸润在 ACC 中具有重要意义，不同免疫细胞亚型之间的相互作用构成了复杂的免疫调节网络，这为开发免疫调节疗法提供了理论依据。然而，该研究也存在一些局限性，如数据来源相对局限、缺乏实验验证、生物标志物的前瞻性应用有待进一步评估以及对免疫调节网络的解释不够全面等。尽管如此，这项研究依然为 ACC 的研究开辟了新的道路，后续研究可以围绕这些关键基因的具体作用机制、与其他相关基因的相互作用以及在不同临床情境下的应用价值展开，相信未来会有更多的突破，为攻克 ACC 带来新的希望。