基于机器学习的线粒体相关基因模型构建及其在结直肠癌预后预测与治疗策略指导中的应用

本研究针对结直肠癌（CRC）预后预测难题，通过整合10种机器学习算法构建线粒体相关基因（MRGs）预后模型，筛选出31个关键基因（如HSPA1A、CHDH等），证实高风险组患者生存期缩短且免疫治疗响应差。研究首次发现PYR-41和戊糖霉素可作为高风险患者潜在治疗药物，并通过qRT-PCR验证4个生物标志物。该模型为CRC个体化治疗提供新策略，发表于《Discover Oncology》。

　　

论文解读

在消化系统恶性肿瘤中，结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率分别位居全球第三和第二，约60%-70%患者确诊时已属晚期，5年生存率从局部病变的91%骤降至转移性病变的14%。这种严峻形势凸显了精准预后预测工具的迫切需求。线粒体作为细胞的能量工厂，不仅通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，还调控活性氧（ROS）、Ca²⁺稳态和细胞死亡信号，其功能紊乱与肿瘤发生发展密切相关。然而，线粒体相关基因（MRGs）在CRC中的系统性研究仍属空白。哈尔滨医科大学肿瘤医院的研究团队通过多组学整合与机器学习技术，构建了首个基于MRGs的CRC预后模型，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用TCGA和GEO数据库的1347例样本，通过DESeq2筛选847个差异表达MRGs（DEMRGs），结合10种机器学习算法（如SVM、Lasso、随机森林等）的101种组合，最终选定Enet[alpha=0.6]算法构建模型。关键技术包括：差异表达分析、功能富集（GO/KEGG/GSEA）、免疫浸润计算（CIBERSORT/ESTIMATE）、药物敏感性预测（CTRP2.0/PRISM数据库）及qRT-PCR验证。

研究结果

线粒体相关基因鉴定与功能分析
通过TCGA队列分析发现847个DEMRGs，其中449个上调（如参与OXPHOS的COX5A、UQCRFS1）、398个下调。这些基因显著富集于凋亡通路（NOL3、DIABLO）、ROS致癌通路（NOX1、MAPK12）和脂肪酸代谢通路（CPT2、ACADM），揭示线粒体代谢重编程与CRC进展的分子关联。

预后模型构建与验证
模型筛选出31个关键MRGs，包括ATP2A1、TRAP1等。高风险组患者中位生存期显著缩短（p<0.001），模型在TCGA队列中5年生存预测AUC达0.798，外部验证队列（GSE39582等）AUC稳定在0.563-0.726。值得注意的是，TP53突变频率在高风险组显著增加（p<0.01），提示基因组不稳定性加剧。

肿瘤微环境特征
高风险组表现出独特的免疫景观：CD8⁺T细胞浸润减少（p<0.01）、基质评分升高（p<0.001）及肿瘤纯度降低。ECM-受体互作通路激活提示癌症相关成纤维细胞（CAFs）可能驱动免疫抑制微环境。

治疗敏感性预测
高风险组TIDE评分显著增高（p<0.001），预示免疫治疗响应差。药物筛选发现泛素化抑制剂PYR-41和免疫调节剂戊糖霉素对高风险组更敏感（AUC降低30%），机制可能涉及SUMO通路抑制和免疫浸润增强。

生物标志物验证
qRT-PCR证实HSPA1A（热休克蛋白70）、CHDH（胆碱脱氢酶）等4个基因在CRC细胞系（SW480/DLD-1）中表达异常，与TCGA数据一致。其中HSPA1A高表达患者生存期缩短40%（p<0.001），提示其促癌作用。

结论与意义
该研究首次建立基于MRGs的CRC机器学习预后模型，其创新性体现在：

1. 多算法整合提升预测稳健性，克服单一模型过拟合风险；
2. 揭示线粒体-免疫互作新机制，高风险组特征性CAFs活化与CD8⁺T细胞耗竭为联合靶向治疗提供依据；
3. 发现PYR-41通过抑制MMP14/CD44降低侵袭性，拓展了SUMO通路抑制剂在CRC中的应用场景。
   未来可通过类器官模型和前瞻性临床试验进一步验证模型的临床转化价值，为CRC精准医疗提供新范式。