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膀胱癌诊疗面临困境，为探寻新出路，研究人员开展多组学整合研究。通过对多个数据集进行孟德尔随机化（MR）分析等，鉴定出 14 种与膀胱癌风险相关的血浆蛋白生物标志物，为膀胱癌诊疗提供新方向。
在当今社会，癌症已然成为严重威胁人类健康的 “头号杀手”，膀胱癌（Bladder Cancer，BC）便是其中之一。据统计，2022 年膀胱癌在全球范围内的新发病例高达 613,791 例，死亡人数也达到了 220,349 人 ，且其发病率和死亡率还在持续攀升。膀胱癌的早期诊断极为困难，由于缺乏特异性的临床症状，很多患者在发现时病情已进展，加之其高复发率，使得膀胱癌的治疗面临重重挑战。虽然近年来靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但早期诊断困难和有效治疗靶点的缺乏，导致膀胱癌患者的预后依旧不容乐观。因此，寻找非侵入性的早期诊断生物标志物和新的治疗靶点，成为了攻克膀胱癌的关键所在。
为了突破这一困境，兰州大学第二医院以及甘肃省泌尿外科临床研究中心等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过系统地整合多组学数据，旨在挖掘与膀胱癌风险相关的血浆蛋白生物标志物，并探寻潜在的药物靶点。这项研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为膀胱癌的研究和治疗开辟了新的道路。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，他们整合了来自 6 项研究的 9 个血浆蛋白质数据集以及 3 个膀胱癌数据集，这些数据为后续分析提供了丰富的素材。接着，利用孟德尔随机化（MR）分析，以血浆蛋白的蛋白质定量性状位点（pQTLs）数据作为遗传工具变量，评估血浆蛋白对膀胱癌的贡献。同时，通过贝叶斯共定位分析、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和 HEIDI 检验等方法，对结果进行验证。此外，还运用了单细胞转录组分析，探究候选血浆蛋白在膀胱癌组织特定细胞类型中的表达变化；借助 STRING 数据库进行蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）分析，并通过 DGIdb、ChEMBL 和 DrugBank 等数据库评估蛋白的可成药性。
下面让我们详细了解一下研究结果：
- 鉴定出 14 种血浆蛋白生物标志物：研究人员对预处理后的 5538 种血浆蛋白进行全蛋白质组 MR 分析，与来自三个不同来源的膀胱癌数据集进行关联研究。结果在 ieu - b - 4874 数据集中鉴定出 170 种膀胱癌致病蛋白，FinnGen 数据集中鉴定出 197 种，ukb - d - C67 数据集中鉴定出 144 种。经过三个数据集结果的交叉分析，最终确定了 14 种候选膀胱癌致病血浆蛋白。其中，9 种蛋白（ANKRD27、IL17RB、MRPL21、PPT1、PSCA、SLC16A3、SLURP1、TACSTD2 和 TNFRSF19）水平升高，5 种蛋白（BIN1、FAHD1、SPON2、TMEM87B、YWHAB）水平降低与膀胱癌风险增加相关。通过对这 14 种蛋白的 MR 结果进行荟萃分析，进一步证实了它们与膀胱癌风险的显著关联。
- 反向 MR 和共定位分析支持 MR 结果的因果关系：为排除潜在的因果倒置，研究人员进行了反向 MR 分析，以 ieu - b - 4874 为暴露文件，候选血浆致病蛋白的顺式 eQTLs 数据为结果文件。除 PSCA 和 SLURP1 因缺乏数据未分析外，其余 12 种蛋白的 P 值均大于 0.05，未显示反向因果关系。同时，对这 12 种蛋白进行共定位分析，结果显示它们的 PP4 评分均大于 80%，表明候选血浆蛋白顺式 eQTLs 与膀胱癌风险之间很可能存在共同的因果变异。
- SMR 分析和 HEIDI 检验进一步验证结果并分层：研究人员选取 GTEx 数据库中全血蛋白的 SNPs 作为暴露文件进行 SMR 分析。PSCA、SLURP1、SPON2 和 TNFRSF19 因缺乏数据无法分析，对其余 10 种蛋白进行分析后，4 种蛋白（ANKRD27、FAHD1、MRPL21 和 TACSTD2）通过 SMR 检验，9 种蛋白（ANKRD27、BIN1、FAHD1、IL17RB、MRPL21、PPT1、SLC16A3、TACSTD2 和 TMEM87B）通过 HEIDI 检验。根据这些证据，研究人员将血浆蛋白分为三层，其中 ANKRD27、FAHD1、MRPL21 和 TACSTD2 为第一层，证据最为可靠；8 种蛋白为第二层；PSCA 和 SLURP1 为第三层。此外，还鉴定出 5 种（ANKRD27、BIN1、MRPL21、SLURP1 和 TMEM87B）此前未与膀胱癌相关联的新标记物。
- 候选蛋白在膀胱癌组织中的细胞类型特异性表达：通过对公共数据库数据进行单细胞 RNA - seq 分析，研究人员将细胞分为 9 组，进一步归类为 8 种细胞类型。14 种蛋白编码基因中，除 SLURP1 外，其余 13 种在膀胱癌组织中有表达数据。其中 12 种基因在至少一种细胞类型中存在表达差异。例如，PSCA 在组织干细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和 T 细胞中高表达，且在肿瘤组织中表达高于相邻组织；TACSTD2 在组织干细胞、成纤维细胞和巨噬细胞中富集；TNFRSF19 在上皮细胞中高表达等。这表明致病血浆蛋白在膀胱癌组织中的表达发生了变化。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用和潜在治疗靶点的可成药性：PPI 分析显示，鉴定出的潜在因果蛋白之间相互作用有限。YWHAB 与 BIN1 和 ANKRD27、PSCA 与 TACSTD2 和 SLURP1、MRPL21 与 PPT1、IL17RB 与 TNFRSF19 分别存在相互作用，且这些相互作用涉及内吞和运输调节、细胞增殖和免疫调节、线粒体与溶酶体功能相互作用以及免疫调节等过程。在药物评估中，发现 14 种蛋白中有 7 种（BIN1、IL17RB、PPT1、PSCA、SLC16A3、TACSTD2 和 TNFRSF19）已成为药物靶点，相关药物在其他癌症治疗中已得到应用，有望重新用于膀胱癌治疗。
综合来看，研究人员通过一系列严谨的研究，鉴定出 14 种与膀胱癌风险相关的血浆蛋白生物标志物，其中 6 种为新发现的标志物。这些蛋白多数与膀胱癌的诊断和预后相关，是指导膀胱癌治疗的重要靶点。同时，研究还确定了 7 种已成为药物靶点的蛋白，为膀胱癌的治疗提供了新的潜在药物选择。
然而，该研究也存在一定的局限性。研究对象仅为欧洲人群，研究结果在推广至其他种族人群时需进一步验证；研究仅在单细胞 RNA - seq 水平研究血浆蛋白水平与膀胱癌的关联，未在蛋白质水平进行研究；部分蛋白因缺乏汇总数据，证据支持不足；与致病血浆蛋白相关的工具变量可能受遗传因素以外的其他因素影响。
尽管如此，这项研究依然意义重大。它为膀胱癌的病因研究提供了新的视角，发现的血浆蛋白生物标志物有望用于膀胱癌的早期筛查，而确定的潜在药物靶点则为开发新型治疗药物奠定了基础，为膀胱癌的诊疗开辟了新的方向，推动了膀胱癌研究领域的进一步发展。
