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这篇综述通过系统回顾和荟萃分析 2001 - 2022 年的文献，探讨肺炎球菌结合疫苗（PCV）对肺炎球菌复杂性肺炎（PnCP）的影响。研究发现，PCV 引入后，儿童 PnCP 发病率和占比下降，血清型分布改变，但研究存在异质性，需标准化监测方法123。
一、引言
肺炎是全球儿童和成人发病和死亡的主要原因之一，常由肺炎链球菌引起。肺炎球菌复杂性肺炎（PnCP）是肺炎球菌肺炎的一种少见但可能严重的表现形式，可包括肺炎球菌旁胸腔积液（PnPE）、肺炎球菌脓胸（PnEmp），以及坏死性肺炎、脓肿、气胸或支气管胸膜瘘等其他临床症状4。
此前有文献综述总结了 7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）引入后 PnCP 的流行病学特征，如发病率、在全病因复杂性肺炎中的占比以及血清型分布等。随后，更高价的 PCV，如 PCV10 或 PCV13 的出现，进一步改变了 PnCP 的流行病学情况。
例如，2010 年 PCV13 引入美国国家免疫规划（NIP）后，儿童（<18 岁）脓胸住院率降至 PCV7 引入前水平，低于 PCV7 时代，各年龄组 PnEmp 发病率均下降，尤其是 < 2 岁儿童5。英国也有类似的 PnEmp 住院率下降趋势。在血清型分布方面，1990 - 2013 年美国儿童和成人中，由 PCV7 血清型引起的 PnCP 病例百分比下降，而某些非 PCV7 血清型（如 1、3、7F 和 19A）在剩余 PnCP 病例的总血清型分布中占主导地位5。
然而，PnCP 流行病学报告在年龄组、临床症状、PCV 接种时期和血清分型方法等方面存在很大差异。本系统文献回顾旨在整合 2001 年至 2022 年 3 月期间有关 PnCP 的所有可用证据，以深入了解更高价 PCV 引入对 PnCP 发病率、比例和血清型分布的影响6。
二、方法
（一）搜索策略
本系统文献回顾（SLR）的完整方案已在 PROSPERO 前瞻性注册（CRD42020157640）。搜索 MEDLINE（PubMed）、EMBASE 和 Global Index Medicus 数据库中 2001 年 1 月 1 日至 2022 年 3 月 4 日发表的相关文章，使用的搜索词包括：肺脓肿、肺大疱、旁胸腔积液、坏死性肺炎、胸腔积液、复杂性肺炎、脓胸、肺炎链球菌、肺炎球菌等。系统文献回顾遵循 PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）指南进行，并检索符合条件文章的参考文献以识别其他相关研究7。
（二）纳入标准
研究需满足以下基于人群、干预、比较、结果和研究设计的纳入标准：研究对象为经微生物培养和 / 或分子检测确诊为 PnCP 的住院患者；干预措施为基于 PCV 接种时期的流行病学研究；比较不同 PCV 接种时期（PCV 引入前、过渡期、PCV 引入后）；结果为 PnCP，有无血清型数据均可；研究设计为回顾性和前瞻性观察研究。研究语言限定为英语、法语、西班牙语、葡萄牙语、荷兰语、德语和意大利语89。
（三）研究选择过程和数据提取
两名作者使用 Rayyan 软件根据标题和摘要独立筛选通过电子搜索获得的研究，一名作者对初步筛选的研究进行全文审查，以最终确定符合条件的研究进行数据提取。一名作者提取数据，另一名作者进行质量检查，如有差异则与研究团队讨论解决。排除原因按照 PRISMA 指南记录，包括非原创性发表、不适当的研究人群或结果、不适当的研究设计、无法获取全文等10。
提取的方法学细节包括：复杂性肺炎的诊断方法、分离和鉴定肺炎链球菌血清型的方法、肺炎球菌疫苗接种计划、分子（即 PnCP 特异性结果）和分母（即患者人群中的临床表现）数据、PnCP 的年龄和时期特异性发病率、PnCP 的年龄和时期特异性比例、PnCP 发病率 / 比例趋势或 PCV 估计影响的数据、PnCP 的年龄、时期和结果特异性血清型分布、血清型特异性 PnCP 趋势或 PCV 对发病率 / 比例估计影响的数据、显著局限性和 / 或潜在偏倚来源、引起 PnCP 的病原体（除肺炎链球菌外）的年龄和时期特异性分布以及抗菌药物敏感性等11。
（四）质量评估
采用 Cochrane 协作推荐的 ROBINS - I 工具评估非随机干预研究的局限性，结果分为低、中、严重或关键风险偏倚。通过评估总体病例数的年度变化、PCV 接种期间疫苗型病例的稳定性或增加情况，以及儿童和成人肺炎球菌疾病相关分母在同一时期的比较，来判断纳入研究的分子和分母值的质量、一致性和合理性1213。
（五）统计分析
年龄分层分为 0 - 1 岁、2 - 4 岁、5 - 17 岁、18 - 49 岁、50 - 64 岁和≥65 岁年龄组。PCV 血清型配方分层分为 PCV7（4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F）、PCV10nonPCV7（1、5、7F）、PCV13nonPCV10（3、6A、19A）、PCV20nonPCV13（8、10A、11A、12F、15B、22F、33F）、PPSV23nonPCV20（2、9N、17F、20）和 NVT（所有其他非 PPV23 和非 6A 血清型）。“未确定” 包括 “不可分型”“无法分型”“阴性”“未指定” 等报告组14。
荟萃分析使用每个研究中血清型分离株总数计算的比例（按个体血清型或 PCV 血清型配方）。对 PCV20nonPCV13 血清型的比例进行逆方差加权随机效应荟萃分析，分析在不同年龄组（儿科或成人）、PCV 接种时期（PCV 引入前、过渡期、PCV 引入后）和血清分型方法（从传统微生物培养加 Quellung 血清分型到单一分子方法）的子集内分别进行15。
三、结果
（一）研究选择
最终分析纳入了 1360 篇筛选记录中的 134 篇。这些研究在 30 个国家开展，研究设计、诊断方法和报告的结果指标差异较大。部分研究未明确复杂性肺炎的诊断方法，已描述的诊断方法包括诊断性胸腔穿刺、诊断编码应用或微生物学确认等。确定肺炎链球菌病因的方法有微生物培养、微生物培养加抗原检测、微生物培养加 PCR 分子检测或仅分子方法。计算 PnCP 比例时，分母通常为全病因复杂性肺炎，但也有研究使用特定 PnCP 临床表现或菌血症（IPD）作为分母。确定肺炎球菌血清型的方法包括传统非分子方法、分子方法或两者结合，部分研究未明确方法161718。
（二）PnCP 发病率
134 项研究中，19 项报告了 PnCP 发病率，其中 9 项来自欧洲，8 项来自美国，1 项来自澳大利亚。在报告 PnCP 发病率时间趋势的研究中，16 项儿科人群研究显示，<5 岁儿童的 PnCP 发病率往往较高，但不同年龄组和疫苗接种时期的发病率有所不同1920。
- 儿科：PCV 引入前至过渡期，<5 岁儿童的 PnCP 发病率有上升趋势，而 older pediatric groups 的趋势不一致。过渡期至 PCV 引入后，部分研究显示各年龄组儿童的 PnCP 发病率下降，但德国一项针对 < 5 岁儿童的 PCV 引入后研究报告称，在研究后期（第 6 年和第 7 年）PnCP 发病率有所上升2122。
- 成人：荷兰和西班牙的两项研究报告称，PCV 引入前至过渡期，成人 PnCP 发病率上升，尤其是≥65 岁的成年人23。
- 所有年龄：荷兰总体人群的 PnCP 发病率在 PCV 引入前至过渡期有所上升，而美国则无变化24。
（三）PnCP 占全病因复杂性肺炎的比例
肺炎链球菌作为全病因复杂性肺炎病因的比例在不同地区、国家、疫苗接种时期、人口年龄分布和诊断方法之间差异较大，范围为 1 - 80%。多项研究表明，与传统非分子方法相比，使用分子方法检测肺炎链球菌时，PnCP 占全病因复杂性肺炎的比例更高25。
- 儿科：PCV 引入前至过渡期，五项儿科研究测量了 PnCP 占全病因复杂性肺炎的比例，由于 95% CI 值范围宽且有重叠，同一国家不同疫苗接种时期的研究未显示出明显趋势。过渡期至 PCV 引入后，非洲、欧洲和拉丁美洲的四项儿科研究显示该比例下降，而亚洲和欧洲的两项研究表明 PCV 引入后的比例与过渡期相似2627。
- 其他 PnCP 比例：PnCP 与菌血症性肺炎球菌肺炎（BPP）的比例在不同研究、时期和临床表现之间差异很大，儿童为 5.5 - 89.5%，成人为 2.3 - 58.8%。PnCP 与 IPD 的比例在不同研究和时期也有所不同，儿童为 0 - 67.9%，成人为 2.0 - 36.9%2829。
（四）血清型分布荟萃分析
随机效应荟萃分析纳入了 65 项研究，其中 58 项针对儿科人群，7 项针对成人人群。与 PCV 引入前仅使用传统非分子方法相比，过渡期和 PCV 引入后分子血清分型方法占主导地位30。
- 儿科：PCV 引入前至 PCV 引入后，PCV7 血清型近乎消失，PCV13nonPCV7 血清型百分比从 PCV 引入前的 51.1% 增加到过渡期的 76.5%，PCV 引入后保持稳定。非 PCV13 血清型百分比从较低基线水平略有增加3132。
- 成人：七项成人研究中，六项依赖传统非分子方法。PCV7、PCV10nonPCV7 和 PCV13nonPCV10 血清型百分比在 PCV 引入前至 PCV 引入后下降，而 PCV20nonPCV13 血清型百分比从 PCV 引入前的 6% 增加到 PCV 引入后的 24%，NVT 百分比也有所增加3334。
四、讨论
本系统文献回顾整合了过去二十年 134 项研究中 PnCP 的负担信息，但由于很少有研究在同一研究中提供发病率、比例和血清型分布数据，且研究很少评估儿科 PCV 免疫计划的多个时期，因此全面回顾存在一定局限性35。
在发病率方面，儿科 PnCP 发病率在 PCV7 引入后先上升，随后在更高价 PCV 引入后下降，但德国一项研究显示 < 5 岁儿童在 PCV 引入后期发病率上升。成人 PnCP 发病率研究较少，且 PCV 引入前至过渡期呈上升趋势36。
在检测和血清分型方法上，PCV 引入后分子方法在肺炎球菌检测和血清分型中占主导地位，且使用分子方法检测的研究中 PnCP 占全病因复杂性肺炎的比例更高37。
在血清型分布方面，儿科人群中 PCV7 血清型显著下降，PCV13nonPCV7 血清型在剩余 PnCP 疾病负担中占主导地位，非 PCV13 血清型百分比略有增加。成人研究较少，但 PCV7 和 PCV13 额外血清型比例下降，非 PCV13 血清型比例上升，PCV20nonPCV13 血清型在成人 PnCP 中的比例增加3839。
本系统回顾存在局限性，包括研究异质性大、病例定义不一致、诊断方法随时间变化等。因此，在解释发病率或比例趋势时应谨慎。由于缺乏数据，无法进一步按 PCV 配方、地理区域或疫苗 eligible age group categories 对研究进行分层分析40。
五、结论
在数据可用性的限制下，引入更高价 PCV 后，儿科 PnCP 发病率和占全病因复杂性肺炎的比例似乎有所下降。PCV 引入后，PCV7 和部分 PCV13nonPCV7 血清型百分比显著降低。但由于疫苗保护持续时间有限等因素，可能存在疫苗血清型突破感染41。
这些因素凸显了改进 PnCP 监测的重要性，包括标准化监测方法、定义和报告，以便更好地为 PCV 免疫计划提供有关 PnCP 肺炎球菌血清型动态的信息。
