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这篇综述聚焦于错配修复（MMR）基因中意义未明变异（VUS）的分类难题。介绍了 InSiGHT、VCEP 等专家组织推荐的分类流程，涵盖功能数据、计算数据 / 工具及增强变异检测等方法，有助于提升 Lynch 综合征诊断精度，还能应用于其他基因。
一、MMR 基因中 VUS 分类的研究背景
在管理 Lynch 综合征以及其他遗传性癌症综合征时，解读错配修复（MMR）基因中意义未明变异（VUS）始终是一大难题。准确判断这些变异的致病性，对疾病诊断、遗传咨询和临床决策意义重大。
二、VUS 分类的推荐流程
- 功能数据相关方法
- 直接检测 MMR 熟练度的实验：体外 MMR 检测可直接评估 MMR 系统在体外环境下的功能。深突变扫描能全面分析基因变异对蛋白功能的影响。MMR 细胞系检测则利用细胞模型来研究变异对 MMR 功能的作用，这些方法都能直接提供 MMR 功能相关证据，帮助判断变异是否影响 MMR 正常工作，进而支持变异致病性判断。
- 其他辅助技术：甲基化耐受检测、基于蛋白质组学的方法以及 RNA 测序也发挥着重要作用。甲基化耐受检测可了解变异对基因甲基化状态的影响，而甲基化异常与癌症发生关系密切。基于蛋白质组学的方法从蛋白质层面揭示变异导致的蛋白表达、修饰等变化。RNA 测序能分析变异对基因转录水平的影响，综合这些技术，从多维度为变异致病性提供关键功能证据。
- 计算数据 / 工具：计算机模拟的元预测器和模型是重要的分类辅助手段。它们通过整合大量已有的遗传数据和生物信息学知识，对变异进行预测分析。但单独使用计算工具准确性有限，当与实验证据相结合时，就能为 VUS 分类提供更可靠的依据，增强分类的可信度。
- 增强变异检测技术：传统检测方法可能会遗漏一些致病性变异。全基因组测序能对整个基因组进行全面检测，不放过任何潜在变异位点。长读长测序则可以解决一些复杂区域变异检测的难题，有效检测出传统方法遗漏的致病性变异，从而更精准地找到真正的致病原因。
三、研究意义
这些针对 MMR 基因中 VUS 分类的策略具有多方面重要意义。在诊断方面，极大地提高了诊断的精确性，让医生能更准确地判断患者是否患有 Lynch 综合征等遗传性癌症综合征。临床决策上，为医生制定个性化的治疗方案、预防措施以及遗传咨询提供有力支持。而且，该研究建立的灵活框架并不局限于 MMR 基因，还能够应用于其他 OMIM 列出的基因，为整个遗传性疾病领域的研究和临床实践开辟新的道路 。
