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这篇综述聚焦家族性腺瘤性息肉病（FAP）相关的肠道移植（ITx）。文中回顾相关文献及单中心经验，探讨 ITx 在 FAP 伴广泛硬纤维瘤患者中的应用，分析手术挑战、移植物选择等，为临床治疗提供重要参考。
家族性腺瘤性息肉病（FAP）概述
FAP 是一种遗传性癌症综合征，会引发多个腺瘤性息肉形成，显著增加患结直肠癌和硬纤维瘤的风险。随着筛查和预防性结肠切除术的普及，因结直肠癌导致的死亡风险明显下降，但患者后续常面临复杂的硬纤维瘤疾病和上消化道腺瘤 / 恶性肿瘤问题。
硬纤维瘤是成纤维细胞肿瘤，在 FAP 患者中多位于腹腔内。其生长难以预测，可能出现消退、大小稳定或突然快速生长的情况，快速生长时可导致中央坏死、脓肿形成和瘘管。由于硬纤维瘤多在小肠系膜内发展，会引发肠梗阻和肠衰竭，且手术切除复发率高，还可能损失大量小肠，因此初期多采用非手术治疗，如放疗、非甾体抗炎药（NSAIDS）、化疗、激素治疗和酪氨酸激酶抑制剂等。
FAP 患者另一个主要挑战是上消化道（胃或十二指肠）腺癌风险高，这是 FAP 相关的主要死因之一。对于出现大量息肉的患者，内镜监测难度大，必要时可能需进行胃切除术和 / 或十二指肠切除术。十二指肠恶性肿瘤常用的风险分层系统是 Spigelman 分类，它结合息肉数量、大小和组织学特征（形态和发育异常率）进行评估。
在某些情况下，当硬纤维瘤疾病广泛时，可考虑进行肠道移植（ITx）。多个中心，包括本文研究中心，都有报道过结合完全肠切除和后续 ITx 的经验，这样能在切除所有硬纤维瘤疾病的同时维持肠道功能。
研究方法
本研究回顾了所有已发表的关于 ITx 治疗硬纤维瘤的文献，并更新了之前发表系列的数据。研究人员回顾了 2007 年项目开始至 2024 年的数据库，纳入所有因 FAP 相关硬纤维瘤疾病接受 ITx 移植物的患者，排除非 FAP 硬纤维瘤患者。多数患者转诊自英国国家 FAP 单位：伦敦的圣马克家族肠道癌症中心。
研究分析了患者的基本人口统计学信息，如年龄、体重、性别、是否存在肠衰竭、是否使用肠外营养、先前的医疗治疗、排斥率及治疗、移植物和患者生存率等。根据 Church 系统对 ITx 时硬纤维瘤疾病的程度进行分类，同时记录先前的手术切除情况、ITx 时剩余的原生胃肠道数量以及是否存在 J 袋。
免疫抑制方案基于阿仑单抗（Alemtuzumab）和甲基强的松龙诱导，随后使用他克莫司（初始谷浓度 8 - 12 ng/ml）、霉酚酸酯（每天 500 mg）和维持剂量的泼尼松龙。ITx 移植物类型分为孤立型（孤立 ITx，包括十二指肠、胰腺、小肠和部分结肠）、多脏器型（MVT，包括胃、十二指肠、胰腺、小肠和部分结肠）和改良多脏器型（改良 MVT）。所有患者在移植登记时均已提供知情同意，同意将其数据用于回顾性研究的匿名使用。
研究结果
2007 年至 2024 年，共进行了 20 例因 FAP 诱发的硬纤维瘤疾病的 ITx，占总 ITx 量的 12%（158 例患者接受 166 次移植）。多数患者患有晚期硬纤维瘤或在大量切除后出现肠衰竭并发症。大多数患者此前接受过预防性全直肠结肠切除术，5 例患者在移植时有 J 袋。
10 例患者患有复杂的硬纤维瘤诱导的瘘管疾病，包括肠皮肤瘘或肠肠瘘，常伴有广泛的（Church 4 级）硬纤维瘤疾病，表现为难治性腹腔积液，依赖引流和 / 或多次使用抗生素。疾病常影响腹壁，要么被硬纤维瘤直接侵犯，要么因先前的肠切除术导致腹壁回缩和腹腔容积减少。为帮助腹壁闭合，12 例患者需要先进的技术，多数情况下使用非血管化腹直肌筋膜（n=10）。
由于 FAP 患者多进行过预防性结肠切除术，本队列中有 5 例患者有回肠肛门 J 袋。硬纤维瘤常累及系膜并延伸至 J 袋，在 ITx 时进行盆腔切除会非常复杂。研究中心的策略是在 J 袋进入盆腔处切断，将残余部分留在原位，以避免在复杂手术中进行冗长的盆腔切除。这样做虽会使这部分肠道与血管蒂分离，但只有 2 例患者出现缺血性 J 袋，通过经皮引流保守治疗。1 例患者（患者 7）通过联合剖腹手术和会阴途径延迟完成 J 袋切除。
由于硬纤维瘤疾病广泛，输尿管问题在患者中频繁出现。8 例患者存在不同程度的输尿管受累，多数为单侧受累（n=6），2 例为双侧受累。多数情况下，可通过支架游离并保护输尿管。1 例患者进行了右向左输尿管输尿管吻合术，3 例患者因近端输尿管残端极短，不得不进行肾自体移植。2 例患者患有严重梗阻性肾病并反复发生尿路感染败血症，最终进行了原生肾切除术和同种异体移植。
2 例患者出现大的硬纤维瘤肿块压迫下腔静脉（IVC），需要锐性分离以游离和切除肿瘤。1 例患者（患者 1）的右侧髂血管（包括髂总动脉和静脉）被硬纤维瘤包裹，需要在移植时用供体髂血管进行切除和重建。
研究中心尽量避免在 ITx 移植物中包含肝脏，以降低手术复杂性并优化肝脏移植物在其他患者中的利用。仅 2 例患者因肝脏纤维化和技术原因需要肝脏移植物。最常用的移植物是改良 MVT（10 例患者）或孤立 ITx（8 例患者）。由于广泛的输尿管 / 肾脏受累和相关肾脏疾病，2 例患者还接受了肾脏同种异体移植。
对于前肠腺瘤有限且易于监测、恶性转化风险低的患者，选择较简单的孤立 ITx；若风险较高，则选择进行前肠切除的改良 MVT。遗憾的是，1 例患者在移植 6 年后发生胃腺癌，尽管定期进行 6 个月一次的内镜监测，但最终仍致命。该患者在登记时，内镜显示十二指肠有许多微小（<3mm）息肉（Spigelman 评分为 5）和胃底息肉，活检显示为低级别发育异常，因此选择进行孤立 ITx 并每 6 个月监测前肠。
由于广泛的盆腔疾病和先前的切除术，所有患者的移植物中都包含移植结肠，并作为末端结肠造口引出。
理想情况下，顺序切除（切除后延迟进行 ITx）可缩短手术时间和复杂性，但多数情况下（20 例患者中有 15 例），由于疾病范围，切除会使患者的胃肠道或腹壁无法重建，因此切除和 ITx 必须同时进行。在 5 例顺序手术的患者中，疾病较局限，患者主要因短肠相关并发症或先前大切除术后硬纤维瘤复发而接受移植。
在腹腔内，移植物或与原生肠道的吻合处均未出现硬纤维瘤复发。但由于 FAP 患者的遗传易感性，3 例患者出现了腹腔外肿瘤，其中 1 例患者因胸腔病变进行了 2 次手术。
总体患者 5 年生存率为 92%，中位随访时间为 1575 天（60 - 4142 天）。2 例患者移植物丢失，1 例因排斥反应接受了第二次移植，另 1 例因移植后淋巴增殖性疾病导致肠穿孔（ITx 后 130 天）。4 例患者发生排斥反应，多数通过脉冲剂量类固醇治疗。5 例死亡患者中，多数死于败血症，1 例死于原生胃的胃癌。其余 14 例患者存活且移植物功能良好。
讨论
本研究更新了 ITx 治疗晚期 FAP 相关硬纤维瘤疾病的数据。研究中心自 2008 年开始进行此类移植，近期由于经验积累和来自国家 FAP 中心（伦敦圣马克中心）的更早转诊，手术例数显著增加。
研究队列中有三个主要适应证：一是大型、有瘘管的硬纤维瘤，伴有难以控制或反复发生的腹腔败血症；二是先前进行过重大肠道切除术后硬纤维瘤复发，可能导致短肠综合征的患者；三是因大腺瘤有高恶性转化风险而需要进行前肠（胃或十二指肠）切除，但剩余肠道长度不足以完成重建的患者。第一类患者生活质量通常很差，虽然硬纤维瘤被认为是良性且不转移，但可导致危及生命的并发症。大型系列研究表明其预后不佳，死亡率高达 14 - 30%。ITx 可最大程度切除硬纤维瘤，主要目的是控制感染源，切除所有受影响的系膜和相关积液。
盆腔疾病常见，会导致输尿管、J 袋或血管受累等特定手术问题。近一半患者出现输尿管梗阻，这是晚期硬纤维瘤疾病的常见并发症。许多患者存在慢性输尿管梗阻，体内留置支架甚至肾造瘘管。远端输尿管常被拉入硬纤维瘤肿块，需要仔细切除以保留输尿管，但由于周围硬纤维瘤的硬化和包裹，有时无法保留，部分患者需要进行切除重建、对侧分流（端侧吻合）或最激进的自体移植。在自体移植手术中，受影响的肾脏与一小段无硬纤维瘤的输尿管一起被切除，用保存液冲洗后植入骨盆较低位置（与常规同种异体移植位置相同）的髂血管上，使输尿管较短的肾脏能成功重新连接到膀胱。这对维持 ITx 患者的肾功能至关重要，因为这些患者术后常因先前的肠衰竭、慢性脱水和免疫抑制负担而出现肾功能损害。有些自体移植手术困难，因为盆腔疾病使髂血管难以暴露。在极端情况下，由于反复感染或解剖困难无法保留原生肾脏时，需进行原生肾切除术。1 例患者有马蹄肾，血管和输尿管受累，自体移植不可行，因此进行了肾切除术和同种异体移植。
在 FAP 患者的预防性结肠切除术中，回肠肛门 J 袋比回肠直肠吻合术更受欢迎，这导致更多有 J 袋和盆腔复杂硬纤维瘤疾病的患者前来就诊。而且 FAP 患者的任何盆腔手术都可能刺激该区域新的硬纤维瘤形成。在 ITx 时进行切除，由于手术时间长且肠道移植物保存时间有限，研究中心选择切除剩余肠道但将 J 袋在与系膜分离后留在原位。5 例患者中有 2 例出现 J 袋缺血，通过引流保守治疗。理论上，延迟切除 J 袋是最佳选择，但由于手术系列中只有 1 例患者进行了该手术，因为担心会对神经和血管造成医源性损伤。在该病例中，需要联合剖腹手术（游离移植小肠袢）和会阴途径切除残余 J 袋。J 袋留在原位时，由于存在 J 袋腺癌风险，应定期进行内镜监测。
硬纤维瘤对血管的显著侵犯在研究系列中相对较少。2 例患者出现远端下腔静脉明显受压，使切除手术因缺乏清晰的手术平面而困难。1 例患者有广泛的盆腔疾病，髂总动脉和静脉被包裹，在移植时用供体髂血管进行了重建。
目前，由于硬纤维瘤手术切除复发率高，通常被视为患者的最后选择。有趣的是，完全切除和接近完全切除对患者的效果似乎差异不大。因此，ITx 的主要重点与晚期硬纤维瘤的非移植手术相似：去除尽可能多的感染组织、硬纤维瘤浸润组织和梗阻 / 无功能的肠道。但移植物中正常功能肠道的存在允许更积极地进行肿瘤减灭。而且新移植的器官不携带 FAP 相关的遗传缺陷，虽然有 ITx 后腹腔内复发的报道，但在本研究队列中未出现。
然而，与未接受移植的 FAP 患者一样，接受 ITx 的患者也常出现大型腹腔外硬纤维瘤。本研究系列中，3 例患者在腹壁（原生部位）和胸部出现复发，需要手术治疗。
为降低复发率并减缓残余硬纤维瘤疾病的生长，研究团队近期开始给 FAP 患者使用西罗莫司（雷帕霉素，一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，mTOR）。最初在许多 ITx 患者中使用是为了保护肾功能，基于其在硬纤维瘤中的抗增殖作用的有限数据，现在通常在移植后 3 - 6 个月开始使用。
另一个有争议的问题是原生器官切除范围和移植物的选择。主要有两种选择：保留前肠的孤立 ITx 和进行前肠切除的改良 MVT。前者手术时间短、复杂性低、并发症少、恢复快；后者手术复杂得多，短期预后较差。起初研究中心更倾向于有限的移植，但患者 5 因胃癌死亡后，现在对改良 MVT 的选择标准有所降低，尤其适用于胃有广泛 “地毯样” 疾病或十二指肠有大量息肉的患者。这主要是因为胃癌和十二指肠癌的发病率不断上升，且预后很差，同时免疫抑制可能会进一步增加这种风险。
与腹膜后器官类似，腹壁常因瘘管或直接侵犯而受到影响。而且由于广泛的切除术，腹腔容积可能严重受限，腹壁闭合成为一个重大挑战。过去使用过多种方法，现在研究中心专门使用从与肠道相同供体获取的非血管化腹直肌筋膜来闭合腹壁，这种方法简单、成本低且可靠，可用于桥接和闭合较大的缺损，同时为新移植物提供足够空间。
考虑到切除和植入手术的复杂性，理想情况下应分两个阶段进行。但由于预计等待名单时间较长且移植物可用性不可预测，广泛切除后再登记等待移植是一种有风险的策略。在近期经验中，由于疾病范围，多数患者需要进行广泛切除，必须同时进行手术以重建胃肠道。对于这些漫长而复杂的手术（有些超过 20 小时），最好有多团队轮换并适当休息。
本研究也存在一些局限性。由于是回顾性研究，部分数据可能未被纳入或丢失，但所有患者均未失访。可能存在显著的转诊偏倚，因为只有被认为适合 ITx 的患者（相对年轻、无其他已知合并症）才会被考虑转诊，具体有多少患者被评估但最终未转诊并不清楚。由于严格的转诊标准和疾病的罕见性，接受 ITx 的患者绝对数量仍然非常有限。此外，由于未前瞻性收集患者报告的结局指标（PROMs），因此无法报告。不过去年已开发出一种经过验证的、针对该疾病的问卷，可用于未来的研究。
结论
对于特定的严重硬纤维瘤疾病患者，当其他所有治疗方法都无效时，肠道移植（ITx）是一种可行的选择。确定哪些患者能从 ITx 中获益并确保及时转诊至关重要。尽管手术发病率高，但在经验丰富的医生手中，患者生存率超过 90%，为原本治疗选择有限的患者带来了希望。
