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胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）的管理极具挑战性，其治疗方案需高度个体化。研究人员围绕 PNETs 的手术管理展开研究，综合分析多项研究成果。结果显示不同大小、功能的 PNETs 手术策略不同。这为临床治疗提供了重要依据，助力优化治疗方案。
在医学领域，胰腺癌一直是令人头疼的难题，而胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumors，PNETs）作为胰腺癌中较为特殊的一类，更是充满挑战。PNETs 起源于内分泌胰腺的胰岛细胞，虽然只占所有胰腺恶性肿瘤的 1 - 2%、所有神经内分泌肿瘤的 6 - 10%，但近年来其发病率却在逐渐上升。这一方面得益于高分辨率断层成像技术如计算机断层扫描（CT）和基于生长抑素受体的正电子发射断层扫描（PET DOTATATE）的广泛应用，让更多隐匿的肿瘤得以被发现；另一方面，也凸显出对其治疗进行深入研究的紧迫性。
PNETs 的生物学行为差异极大，从生长缓慢的惰性肿瘤到广泛转移的癌症都有。而且，并非所有的 PNETs 都会 “兴风作浪”，大部分 PNETs 是无功能的，但仍有高达 15% 的肿瘤会分泌激素，引发各种症状，像低血糖、消化性溃疡等。面对如此复杂的病情，医生们在制定治疗方案时往往举棋不定。比如，对于小的无功能肿瘤，是该积极手术切除，还是密切观察等待？对于转移性疾病，手术切除原发肿瘤和肝脏减瘤术到底有没有意义？这些问题一直困扰着临床医生，也严重影响着患者的治疗效果和生存质量。
为了解开这些谜团，来自美国芝加哥大学、威斯康星医学院、西达赛奈医学中心等研究机构的研究人员，如 Joseph Tobias、Callisia N. Clarke、Alexandra Gangi 和 Xavier M. Keutgen 等，开展了关于 PNETs 手术管理的研究。他们综合分析了多项研究成果，包括回顾性研究、前瞻性研究以及不同学会的指南等，对 PNETs 的手术管理进行了全面而深入的探讨，相关研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》上。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在诊断方面，充分利用了高分辨率的 CT 和 PET DOTATATE 成像技术，精准检测肿瘤的位置、大小及转移情况；在分析肿瘤特征时，依据 WHO 分类系统，通过检测 Ki67 增殖指数和有丝分裂指数对肿瘤进行分级；在探究肿瘤的分子特征时，进行了分子分型研究，分析 MEN1、ATRX/DAXX 等基因的改变情况；同时，通过对大量患者的病例分析，包括单中心和多中心的病例，获取临床数据来评估不同治疗方式的效果。
下面来看看具体的研究结果：
- 大于 2cm 的无功能 PNETs 的手术切除：手术是大于 2cm 的可切除无功能 PNETs 的根治性治疗手段。多项回顾性研究和 meta 分析都表明，手术切除这类肿瘤后，大部分患者能获得长期无病生存，尤其是低级别、局限性疾病的患者。像 Andreasi 等人在 2022 年发表的系统回顾和 meta 分析，以及 M?ller 等人在 2023 年、Mukkala 等人在 2024 年的单中心研究，都有力地支持了这一观点12。
- 小于 2cm 的无功能 PNETs 的管理：对于小于 2cm 的无功能 PNETs，目前指南推荐对亚厘米级别的肿瘤进行主动监测，对于 1 - 2cm 且无不良特征的肿瘤，根据患者因素采取个体化治疗。ASPEN 和 PANDORA 试验的前瞻性数据显示，对于精心挑选的患者，主动监测是安全可行的，多数小肿瘤在长时间内保持惰性。不过，肿瘤若存在高风险特征，如生长迅速、主胰管扩张等，仍需手术干预34。
- 分子分型：目前，肿瘤大小、分级、Ki67 指数等临床病理变量常用于预测 PNETs 的生物学行为，但分子分型的重要性正日益凸显。研究发现，MEN1、ATRX/DAXX 等基因的改变以及 mTOR 信号通路的异常，与肿瘤的发生发展密切相关。2024 年 Greenberg 等人通过转录组分析，利用机器学习创建了一个八基因 panel，能相对准确地预测肿瘤的转移表型，不过该 panel 还需进一步前瞻性验证56。
- 实质保留切除术：实质保留切除术，即肿瘤剜除术或在极少数情况下的中央胰腺切除术，已被证明能在保证肿瘤学疗效的同时，减少外分泌和内分泌功能不全的发生。Bolm 等人在 2022 年的回顾性分析表明，对于小于 3cm 的散发性无功能 PNETs，实质保留切除术与解剖性切除术在疾病特异性生存和总生存方面相当，且前者更多采用微创方法，虽然术后胰瘘发生率略高，但失血更少、手术时间更短78。
- 淋巴结清扫术的作用：淋巴结清扫术在 PNETs 手术中的作用存在争议。由于缺乏高质量证据表明其对生存有影响，不同学会的指南推荐也不一致。NANETS 建议在解剖性胰腺切除术时采样 11 - 15 个淋巴结用于肿瘤分期，ENETS 建议对大于 3cm 的肿瘤常规进行淋巴结清扫，而 AHPBA 则建议仅在术前成像发现可疑区域淋巴结时进行。多项研究，如 Mao 等人对 NCDB 数据的分析、Conrad 等人对 SEER 数据库的研究，都未发现淋巴结清扫术与延长生存之间的关联910。
- 微创外科手术方法：在有经验的医疗中心，微创手术（MIS）可有效用于治疗 PNETs。多项系统回顾、meta 分析以及随机对照试验都显示，微创远端胰腺切除术在不影响生存的前提下，能改善功能结局，减少失血、严重并发症和住院时间。不过，MIS 胰十二指肠切除术的安全性和有效性仍存在争议，如 2019 年 LEOPARD - 2 随机对照试验因腹腔镜组并发症相关死亡率较高而提前终止1112。
- 转移性疾病的手术治疗：对于 PNETs 转移性疾病，手术切除原发肿瘤和肝脏减瘤术的价值存在争议。回顾性研究表明，对于无或仅有有限肝外和腹外疾病的患者，采用实质保留技术进行充分的肝脏减瘤，可改善症状、延长生存。但由于缺乏前瞻性对照数据，且存在选择偏倚，其确切疗效仍有待进一步明确。此外，手术减瘤还可能影响全身治疗的效果，一些研究显示手术减瘤联合全身治疗，如肽受体放射性核素治疗（PRRT），可延长患者的无进展生存期和总生存期1314。
- 围手术期系统治疗：新的系统治疗方法不断涌现，可能会影响 PNETs 的手术治疗策略。像化疗药物卡培他滨和替莫唑胺（CAPTEM）、多激酶抑制剂乐伐替尼和卡博替尼，以及 177Lutetium - DOTATATE PRRT 等。一些小规模研究显示，新辅助放射性配体治疗和 / 或化疗可使部分临界可切除的肿瘤降期，从而便于手术切除。例如，2020 年 Squires 等人回顾性研究发现，接受新辅助 CAPTEM 治疗的患者中，43% 出现了有利于手术的影像学反应1516。
综合上述研究，该研究全面阐述了 PNETs 在局部和转移性疾病中的手术治疗进展。一方面，为部分小的无功能 PNETs 患者避免不必要的手术提供了依据，减少了患者的痛苦和医疗负担；另一方面，拓展了手术联合系统治疗在晚期和转移性疾病中的应用，为患者带来了新的希望。未来，随着分子分型技术的不断完善，有望更精准地预测肿瘤的复发、转移风险以及对治疗的反应，从而进一步优化治疗方案。同时，如何更好地结合手术与系统治疗，提高患者的生存率和生活质量，仍是需要深入研究的重要课题。这一研究成果为临床医生在 PNETs 的治疗决策上提供了重要参考，推动了 PNETs 治疗领域的发展，具有重要的临床意义和应用价值。
