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免疫检查点抑制剂（ICI）在抗癌治疗中效果显著，但会引发免疫相关不良事件，如检查点抑制剂诱导的肝损伤（ChILI）。研究人员通过多组学研究，分析 ChILI 患者血液样本，发现 T 细胞克隆性等变化，为揭示 ChILI 机制和寻找潜在标志物提供依据。
免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗领域掀起了一阵热潮，它能有效激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，就像任何强大的武器都可能存在副作用一样，ICI 在发挥抗癌功效的同时，也会引发一系列免疫相关不良事件，其中检查点抑制剂诱导的肝损伤（ChILI）尤为棘手。ChILI 的发病机制如同神秘的谜团，至今尚未完全解开，这使得临床医生在诊断和治疗时困难重重。早期准确地诊断 ChILI，并将其与其他类型的肝损伤区分开来，成为了改善患者临床管理的关键难题，也迫切需要科研人员深入探索。
为了攻克这一难题，诺丁汉大学医院 NHS 信托基金会（Nottingham University Hospitals NHS Trust）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。研究人员对前瞻性招募的癌症患者血液样本进行了深入分析，这些患者在接受 ICI 治疗前、治疗期间，以及 ChILI 患者在肝损伤发生时和后续随访时都提供了血液样本，同时还有未发生 ChILI 的对照组样本。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集不同阶段患者的血液样本，包括全血用于 RNA 测序，血浆用于蛋白质组学分析。在测序技术上，采用了 RNA 测序（RNAseq）、T 细胞受体（TCR）测序、单细胞 RNA 测序（single-cell RNAseq） 等。在蛋白质分析方面，通过细胞外囊泡（EV）富集和串联质谱标签（TMT）质谱技术进行蛋白质组学分析。
研究结果如下：
- T 细胞克隆性增加：通过计算 Gini 系数评估 TCR 序列的克隆性，发现 ChILI 患者从治疗前（BC）到肝损伤发生时（TOL），TCRα 和 TCRβ 的克隆性呈上升趋势，到随访 2（FU2）时有所下降。与对照组相比，TOL 样本的克隆性显著升高，表明在肝损伤时 T 细胞群体的克隆性出现短暂但明显的增加。
- PBMCs 基因表达变化：RNAseq 数据分析显示，TOL 样本与 BC、AC 样本相比，有大量差异表达基因（DEGs）。这些基因涉及先天免疫反应、细胞免疫反应、有丝分裂、细胞焦亡和氧化应激等相关通路。其中，编码 PD-L1 的 CD274 基因表达在 TOL 样本中显著增加，且不受类固醇治疗影响。
- 基因表达变化的细胞亚群差异：单细胞 RNAseq 分析表明，ChILI 患者治疗后与治疗前相比，差异表达基因主要来自 CD8+幼稚 T 细胞、CD16+单核细胞、CD8+效应记忆细胞（TEM）和 CD4+中枢记忆细胞（TCM）。T 细胞亚型主要驱动了如 IFNγ 信号通路等免疫相关通路，而 CD16+单核细胞则在代谢途径上出现富集。
- 血浆蛋白质组学变化：血浆蛋白质组学分析发现，ChILI 患者血浆中差异表达蛋白（DEPs）中有大量肝脏相关蛋白。这些蛋白涉及肝脏代谢和功能，同时还有与组织 / 细胞损伤相关的蛋白。此外，血浆中 PD-L1 蛋白在 TOL 样本中也显著增加。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次对 ChILI 患者和对照癌症患者进行了转录组和蛋白质组分析，为 ChILI 的免疫和分子机制提供了有价值的见解。研究发现的血液中 PD-L1 基因和蛋白表达增加，有可能作为 ChILI 的生物标志物，有助于对接受 ICI 治疗的患者进行分层。不过，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，可能无法完全排除类固醇对某些通路的影响，且缺乏配对的肝组织评估。但总体而言，该研究识别出的 ChILI 特异性基因特征和蛋白质，为未来进一步验证潜在生物标志物奠定了基础，有望推动临床对 ChILI 的诊断和治疗取得新的突破 。
