编辑推荐：
口腔上皮异常增生诊疗困难，研究人员开展了以 vidutolimod（± 免疫检查点阻断 ICB）刺激免疫系统预防其进展的研究。结果显示该疗法能提升免疫细胞水平、改变细胞因子浓度。这为口腔上皮异常增生治疗提供新方向。
在口腔健康领域，有一种常见却棘手的病症 —— 口腔上皮异常增生（oral epithelial dysplasia）。它常常以口腔白斑（leukoplakia）的形式出现，就像在口腔黏膜上悄悄扎根的 “坏种子”。全球有 1.49% - 2.60% 的人受其困扰，更可怕的是，多数口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinomas，OSCCs）都由它发展而来。但目前对它的研究还很不足，诊断只能依靠病理学家排除其他疾病后进行活检分析，缺乏特异性生物标志物，治疗手段也各有弊端 。保守药物治疗易复发、有毒性且疗效有限，手术切除则面临高复发和高恶变风险。为了攻克这一难题，来自美国爱荷华大学（University of Iowa）的研究人员开启了一场意义重大的探索之旅。他们的研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上，为口腔上皮异常增生的治疗带来了新希望。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是收集不同等级口腔上皮异常增生的人源样本进行空间生物学分析，探究免疫细胞浸润情况；二是构建 4 - 硝基喹啉 - 1 - 氧化物（4NQO）诱导的小鼠口腔异常增生模型，用于后续治疗研究；三是通过流式细胞术分析小鼠引流淋巴结中的免疫细胞；四是进行组织学和免疫组化分析，评估病变情况；五是检测小鼠血清中的细胞因子变化。
免疫细胞浸润特征分析
研究人员收集人源样本，分析不同等级口腔上皮异常增生组织与健康组织中免疫细胞浸润水平。结果发现，高风险口腔上皮异常增生患者结缔组织和上皮区域的 CD45、CD3、CD4、CD8 和 CD11c 阳性细胞数量显著高于健康人，且 PD1 水平在病情严重时更高。这表明高风险口腔上皮异常增生更适合免疫治疗，PD1/PDL1 可能是改善免疫反应的靶点。
小鼠口腔异常增生模型构建
研究人员用 4NQO 诱导小鼠构建口腔异常增生模型。从第 5 周开始，部分小鼠口腔出现白色病变，8 周时 65% 的小鼠有病变，但此时只有 40% 的小鼠舌头呈现低级别口腔异常增生的组织学特征。16 周时，约 50% 的小鼠发展为高级别口腔异常增生。后续治疗研究便基于此模型展开。
联合治疗对小鼠口腔异常增生的影响
小鼠经皮下注射 vidutolimod 进行预处理，诱导抗 Qβ 抗体产生，之后分别接受生理盐水、G10、vidutolimod、抗 PD1 或 vidutolimod + 抗 PD1 治疗。结果显示，抗 PD1 或 vidutolimod + 抗 PD1 治疗后，病变区域增殖（Ki - 67+）细胞显著减少，但这两组间无显著差异，单独使用 TLR9 激动剂（G10 或 vidutolimod）对抑制细胞增殖效果不佳。
联合治疗对免疫细胞浸润的影响
研究人员分析治疗后小鼠引流淋巴结中的免疫细胞。发现 vidutolimod + 抗 PD1 治疗组的浆细胞样树突状细胞（pDCs）水平显著升高，常规树突状细胞（cDCs）在 vidutolimod 或 vidutolimod + 抗 PD1 治疗组也明显增多，且各治疗组增殖 T 细胞和 B 细胞水平与对照组相比，除抗 PD1 治疗组外均有显著差异。这表明联合治疗能有效刺激 TLR9 信号，促进 DC 激活和迁移，增强抗原呈递能力。
联合治疗对循环细胞因子的影响
研究人员检测小鼠治疗后血清中的细胞因子。发现 vidutolimod + 抗 PD1 治疗后，IFN - γ、TNF - α 和 IL - 12 显著增加，这些细胞因子有助于消除肿瘤细胞、激活 CD8+T 细胞。vidutolimod 单独治疗使 IL - 6 水平显著升高，且联合治疗组 TGF - β1 持续下降，表明联合治疗可减少免疫抑制，营造更有利的抗癌免疫环境。
综合上述研究，研究人员发现联合治疗（vidutolimod + 抗 PD1）在抑制口腔上皮异常增生进展方面最具潜力。治疗后 pDCs 和 Ki - 67+CD8+T 细胞水平显著增加，TNF - α 和 IFN - γ 血清水平也有所上升。联合治疗增强了 pDC 和 cDC 群体，比单一药物更能有效优化抗原呈递细胞反应，激活 CD8+T 细胞。不过，该研究也存在一些局限性，如模型依赖定性评估、治疗后监测时间较短等。未来还需进一步研究联合治疗的安全性、优化治疗方案，以提升临床治疗效果。但无论如何，这项研究为口腔上皮异常增生的治疗开辟了新方向，让人们看到了免疫治疗在对抗这一疾病中的巨大潜力，有望为众多患者带来新的希望 。
