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为助力 GalNAc-siRNA 药物研发，研究人员构建针对沉默载脂蛋白 C-III（APOC3）的 GalNAc-siRNA（RBD5044）的 mPBPK-PD 模型。研究拟合小鼠数据、跨物种外推模拟，总结体内递送过程。该研究为药物研发等提供助力。
新兴的 N - 乙酰半乳糖胺 - 小干扰 RNA（GalNAc-siRNA）偶联物引领着肝脏靶向递送，以发挥基因沉默治疗效果。为推动 GalNAc-siRNA 的药物开发，需要更深入了解药代动力学（PK）和药效学（PD）之间时间差异的关键特异性机制，以及如何从动物外推到人类。
研究人员利用现有的药代动力学 / 药效学（PK/PD）数据，开发了一种针对研究性新型载脂蛋白 C-III（APOC3）沉默 GalNAc-siRNA（RBD5044）的机制性最小生理药代动力学 / 药效学（mPBPK-PD）模型。旨在探索肝脏靶向递送过程、PK/PD 关系以及跨物种翻译。
研究结果显示，首先，mPBPK-PD 模型成功拟合了小鼠的多个 PK/PD 数据集。其次，研究人员将小鼠模型转化为猴子模型并进行验证，随后从小鼠和猴子外推到人类，模拟 PK/PD 特征。研究人员还从机制上总结并提出了皮下注射后 GalNAc-siRNA 在体内的基本递送过程（称为 “ADUEB”：吸收（进入体循环）、处置（分布到肝脏靶点并消除）、摄取（进入肝细胞）、逃逸（从内体和溶酶体区室）和结合（与 AGO2结合形成 RNA 诱导沉默复合体））。利用 RBD5044 模型以及另一种 GalNAc-siRNA（fitusiran）的已发表数据得到的这些过程的靶向递送系数，定量反映了靶向肝细胞中的递送效率和限速因素。
该研究成功构建了针对靶向 APOC3 的 GalNAc-siRNA 的 mPBPK-PD 模型，并进行了跨物种外推。为肝脏靶向 GalNAc-siRNA 递送系统提供了有前景的定量见解，以表征 PK/PD 特性的独特时间脱节，并评估关键的体内递送过程。这将促进基于模型的策略和定量机制理解，为未来该类药物的高效开发、评估和临床应用提供支持。
