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动脉粥样硬化（AS）严重威胁全球健康，目前治疗策略有限。研究人员开展了槲皮素对 AS 作用机制的研究。结果发现槲皮素可减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的细胞衰老，通过多种通路缓解 AS 进展。这为 AS 治疗提供新方向。
在全球范围内，心血管疾病始终是人类健康的 “头号杀手”，而动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）作为一种慢性炎症性动脉壁疾病，更是导致死亡和残疾的主要原因之一。随着年龄增长，AS 的发病率不断攀升，它就像一颗 “定时炸弹”，悄无声息地在血管中埋下隐患。一旦动脉粥样硬化斑块破裂，引发的心肌梗死、中风等严重后果，往往会给患者带来致命打击。尽管现代医学在血管再通和预防方面取得了一定进展，但心血管疾病的高发病率、急性事件频发以及居高不下的死亡率，仍迫切需要新的治疗策略。
细胞衰老被证实与 AS 密切相关，是 AS 发生发展的重要因素之一。在这个过程中，p16/p21 和 p53/SERPINE1 等信号通路扮演着关键角色，它们如同精密的 “调控开关”，控制着细胞的衰老进程，进而影响着 AS 的发展。槲皮素作为一种天然抗氧化剂，在治疗与衰老相关的疾病，尤其是 AS 方面，展现出了巨大的潜力。然而，其具体的抗动脉粥样硬化机制却如同迷雾，亟待揭开。
为了深入探索槲皮素的抗 AS 机制，哈尔滨医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为我们带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过转录组分析，从整体层面观察基因表达变化；利用细胞培养、处理和转染技术，构建氧化低密度脂蛋白（Oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）诱导的人主动脉内皮细胞（Human aortic endothelial cells，HAECs）和小鼠 RAW264.7 巨噬细胞模型，并进行相关干预；借助 SA-β-gal 染色、流式细胞术、RT-qPCR、Western blot 等实验技术，检测细胞衰老、凋亡、周期、相关基因和蛋白表达等指标；还建立了 ApoE-/-小鼠的 AS 模型，通过动物实验进一步验证槲皮素的作用。
研究结果如下：
- 槲皮素保护主动脉内皮细胞免受 ox-LDL 诱导的细胞衰老：转录组分析发现，槲皮素处理 ox-LDL 诱导的 HAECs 后，基因表达出现显著差异，涉及多个与 AS 相关的信号通路。SA-β-gal 染色显示，槲皮素能浓度依赖性地降低 SA-β-gal 阳性 HAECs 的比例，表明其可保护主动脉内皮细胞免受 ox-LDL 诱导的衰老。
- 槲皮素保护主动脉内皮细胞免受 ox-LDL 诱导的细胞周期阻滞和凋亡： 流式细胞术结果表明，槲皮素可改善 ox-LDL 诱导的 HAECs 细胞周期阻滞，降低 G0/G1 期细胞比例，增加 S 期细胞比例，同时减轻细胞凋亡，提高细胞活力。
- 槲皮素可能通过下调 p16 和 p21 改善 ox-LDL 诱导的主动脉内皮细胞衰老：在 ox-LDL 诱导的 HAECs 中，p16 和 p21 表达增加，而槲皮素能显著下调它们的表达。转染针对 p16 和 p21 的 siRNA 后，得到了类似槲皮素处理的效果，提示槲皮素可能通过下调 p16 和 p21 来减轻 HAECs 的衰老。
- 槲皮素可能通过下调 p16 和 p21 改善 ox-LDL 诱导的主动脉内皮细胞生长阻滞和凋亡：敲低 p16 和 p21 可缓解 ox-LDL 诱导的细胞周期阻滞和凋亡，提高细胞增殖能力，效果与槲皮素相似，进一步证实了槲皮素的作用机制与下调 p16 和 p21 有关。
- 槲皮素减轻 ox-LDL 处理的巨噬细胞的细胞衰老、ROS 和脂质积累并诱导自噬：槲皮素能减轻 ox-LDL 诱导的巨噬细胞衰老、ROS 产生和脂质积累，下调 p16、p21、p53 和 SERPINE1 表达，同时通过调节 AMPK/mTOR 信号通路促进巨噬细胞自噬。
- 敲低 SERPINE1 增强槲皮素对 ox-LDL 诱导的巨噬细胞的作用：敲低 SERPINE1 联合槲皮素处理，比单独使用两者更能有效减轻细胞衰老、ROS 积累和脂质积累，下调相关蛋白表达，表明 SERPINE1 是槲皮素抑制 ox-LDL 诱导的巨噬细胞衰老的关键靶点。
- 槲皮素通过调节自噬保护 ox-LDL 诱导的巨噬细胞免受衰老相关的有害影响： 透射电镜等实验显示，槲皮素可增强 ox-LDL 诱导的巨噬细胞自噬，但当 SERPINE1 表达被抑制时，槲皮素增强自噬的作用减弱，表明其作用部分与 SERPINE1 表达有关。
- 槲皮素治疗减轻 ApoE-/-小鼠的 AS 进展：在 ApoE-/-小鼠 AS 模型中，槲皮素治疗有效抑制了 AS 斑块的形成，降低体重、空腹血糖和血脂水平，减轻炎症反应，效果与阿托伐他汀相似。
研究结论表明，槲皮素通过减轻 ox-LDL 诱导的 HAECs 和巨噬细胞的细胞衰老，发挥抗动脉粥样硬化作用，这一过程可能与 p16/p21、p53/SERPINE1 和 AMPK/mTOR 通路相关。此外，槲皮素通过调节自噬减轻巨噬细胞的细胞衰老，部分与 SERPINE1 表达有关。这些发现为槲皮素作为 AS 治疗药物提供了更充分的实验依据，然而，其在预防细胞衰老方面的分子机制仍需进一步深入探索。
这项研究意义重大，它不仅揭示了槲皮素抗动脉粥样硬化的新机制，为开发新型治疗策略提供了理论基础，还为未来临床应用槲皮素治疗 AS 带来了新的希望，有望改善心血管疾病患者的预后，降低死亡率，为全球健康事业做出重要贡献。
