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顺铂在儿科肿瘤治疗中应用广泛，但其剂量依赖性肾毒性限制了临床使用。研究人员开展 “评估氯沙坦对顺铂诱导小鼠肾毒性的保护作用” 研究，发现氯沙坦可减轻肾损伤，抑制凋亡、促进再生。为防治顺铂肾毒性提供新方向。
近年来，儿童癌症的生存率显著提高，这很大程度上得益于综合多模式治疗方法的进步。顺铂（Cisplatin）作为治疗多种儿科实体瘤的基石药物，在头颈部、睾丸、卵巢恶性肿瘤，以及骨肉瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和多种脑肿瘤的治疗中发挥着关键作用。然而，顺铂的临床应用却受到其累积性、剂量依赖性肾毒性的严重制约。约 30% 接受顺铂治疗的患者会发生急性肾损伤（AKI），而其余 70% 的患者患长期慢性肾病的风险也会增加。
顺铂导致肾毒性的机制十分复杂，涉及脱氧核糖核酸（DNA）损伤、氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍、自噬受损、细胞凋亡和坏死等。而且，顺铂还会减少肾血流量，进一步加重肾小管损伤，加速 AKI 的发生。因此，探寻预防和治疗顺铂诱导肾毒性的方法，成为医学领域亟待解决的重要问题。
在此背景下，来自土耳其多所大学的研究人员展开了深入研究，旨在评估氯沙坦（Losartan）对顺铂诱导小鼠肾毒性的保护作用，特别是探究其对细胞凋亡和肾小管再生的影响。该研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选取 15 只 2 月龄雌性 BALB/c 小鼠，随机分为三组，分别为对照组、顺铂组（12.7mg/kg，腹腔注射，单剂量）和顺铂 + 氯沙坦组（氯沙坦 10mg/kg/ 天，口服）。实验过程中，每天监测小鼠体重以确保给药准确。其次，利用组织病理学检查，通过对肾脏组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，评估肾小球和肾小管的损伤情况；运用免疫组化分析，使用抗 5 - 溴 - 2 - 脱氧尿苷（BrdU）抗体标记检测细胞增殖，通过活性半胱天冬酶 - 3（caspase - 3）免疫染色评估细胞凋亡。最后，运用统计学方法，使用 Kruskal - Wallis H 检验评估三组间病理结果的总体差异，对有显著差异的参数采用 Mann - Whitney U 检验进行组间两两比较。
研究结果
- 组织病理学结果：对照组小鼠肾脏组织的肾小球和肾小管形态正常。顺铂组小鼠肾小球出现分叶、毛细血管充血、鲍曼氏囊间隙扩张等病变，肾小管损伤明显，包括刷状缘丧失、细胞坏死、管腔扩张、细胞脱落和管型形成等。而顺铂 + 氯沙坦组小鼠的肾小球和肾小管损伤程度相较于顺铂组显著减轻。
- 免疫组化结果：对照组小鼠肾脏组织中活性 caspase - 3 染色极少或无，顺铂组则呈现强阳性染色，表明细胞凋亡显著增加；顺铂 + 氯沙坦组的染色强度适中，相较于顺铂组，细胞凋亡明显减少。在 BrdU 标记检测中，顺铂组的 BrdU 阳性细胞计数显著低于对照组，而顺铂 + 氯沙坦组的 BrdU 阳性细胞计数显著高于对照组和顺铂组，这意味着氯沙坦促进了细胞增殖和肾小管再生。
- 效应大小分析：对各病理和免疫组化参数进行效应大小分析，结果显示所有评估参数均呈现大效应值，表明研究组间存在显著差异。
研究表明，氯沙坦能够有效减轻顺铂诱导的小鼠肾毒性，其作用机制主要是通过抑制细胞凋亡和促进肾小管再生。这一研究成果为临床防治顺铂相关肾损伤提供了重要的理论依据，支持了肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）抑制作为减轻顺铂肾毒性的潜在治疗靶点。同时，研究还发现，氯沙坦的保护作用具有剂量和时间依赖性，合适的剂量和给药方案对发挥其肾保护作用至关重要。此外，尽管研究仅在雌性小鼠中进行，但结果显示氯沙坦在雌性模型中也能发挥显著的保护作用，这为进一步研究氯沙坦在不同性别中的作用差异提供了参考。然而，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小，且未进行肾功能的标准生化评估，未来的研究可以在这些方面加以改进和完善 。总体而言，这项研究为顺铂肾毒性的防治开辟了新的思路，具有重要的临床意义和潜在的应用价值。
