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在医学领域，椎间盘退变（IVDD）危害大且治疗棘手。为探究奥美拉唑与 IVDD 关系，研究人员综合运用多种方法开展研究。结果发现奥美拉唑会加剧 IVDD，通过 Caspase-3（CASP3）介导髓核细胞（NPCs）凋亡。该成果为临床合理用药提供重要参考。
椎间盘退变（IVDD）是一种常见且令人困扰的疾病，它如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”，悄无声息地破坏着人们的健康。IVDD 会使脊椎的灵活性和减震能力大打折扣，早期往往没有明显症状，但随着病情发展，慢性疼痛和脊柱功能障碍就会找上门来，严重影响患者的生活质量。目前，针对 IVDD 的治疗手段主要是缓解症状，无法有效阻止疾病进展。而奥美拉唑作为一种广泛用于治疗胃酸相关疾病的质子泵抑制剂（PPI），其在骨骼肌肉方面的影响逐渐受到关注，有研究表明长期使用可能增加骨质疏松性骨折和骨关节炎的风险，但它对 IVDD 的影响尚不明确，存在诸多争议。在这样的背景下，天津医院和天津医科大学研究生院的研究人员决心深入探究奥美拉唑与 IVDD 之间的关系，为临床治疗提供更可靠的依据。
研究人员采用了一系列前沿技术方法。首先，运用孟德尔随机化（MR）分析，利用 IEU Open GWAS 项目的全基因组关联研究（GWAS）数据，以单核苷酸多态性（SNPs）为工具变量，评估 PPI 与 IVDD 之间的因果关系。其次，通过网络毒理学筛选，借助 STRING、SwissTargetPrediction 和 GeneCards 等数据库，寻找奥美拉唑与 IVDD 的共同靶点，并构建 “药物 - 靶点 - 疾病” 相互作用网络。再者，运用分子对接技术，研究关键靶点与奥美拉唑的结合亲和力。最后，通过体外实验，以大鼠 NPCs 为研究对象，进行 CCK-8 实验检测细胞活力、流式细胞术检测细胞凋亡、蛋白质免疫印迹（Western blot）检测蛋白表达以及免疫荧光实验观察蛋白定位。
研究结果如下：
- PPI 对 IVDD 的因果效应：MR 分析中，逆方差加权（IVW）法显示奥美拉唑暴露与 IVDD 风险显著增加相关（OR = 1.058，95% CI = 1.004 - 1.115，P = 0.034），而埃索美拉唑和兰索拉唑与 IVDD 无明显关联。敏感性分析证实了结果的可靠性。
- 靶点基因与网络构建：获取奥美拉唑和 IVDD 的靶点基因后，经 Venn 图分析确定了 11 个重叠基因，构建 “药物 - 靶点 - 疾病” 网络，揭示了奥美拉唑在 IVDD 发病机制中的潜在作用。
- 功能富集分析：GO 和 KEGG 富集分析发现，相关基因在对活性氧的反应、小窝、内肽酶活性以及 IL-17 信号通路等方面显著富集。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络与关键基因：构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，确定 CASP3 为介导奥美拉唑对 IVDD 影响的关键基因。分子对接显示奥美拉唑与 CASP3 结合亲和力强。
- 体外实验验证：CCK-8 实验表明奥美拉唑以剂量和时间依赖的方式降低 NPCs 活力；流式细胞术检测到 300 μM 奥美拉唑处理 24 小时后细胞凋亡率达 28.99%；Western blot 显示处理组 Cleaved-CASP3/pro-CASP3 比值显著升高；免疫荧光显示处理组 CASP3 发生核转位。这些结果表明奥美拉唑通过激活 CASP3 诱导 NPCs 凋亡。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实奥美拉唑会加速 IVDD 进展，其机制是通过 CASP3 介导 NPCs 凋亡。这一发现意义重大，为临床长期使用奥美拉唑敲响了警钟，提示医生在为 IVDD 患者或需长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者开具药物时，应谨慎考虑奥美拉唑的使用，可优先选择其他 PPI 替代，也可选用米索前列醇、COX - 2 选择性抑制剂和 H2受体阻滞剂等保护胃黏膜。不过，该研究也存在一些局限性，如 MR 结果仅适用于欧洲人群，体外和体内实验的验证还不够充分等。但总体而言，这项研究为优化 PPI 在 IVDD 患者中的使用提供了重要的理论基础，为后续研究指明了方向，推动了相关领域的发展。
