奥巴酮通过抑制HDAC1/p38MAPK信号通路缓解骨关节炎进展的机制研究

推荐 山东第一医科大学第二附属医院团队针对骨关节炎(OA)软骨退变难题，发现天然三萜类化合物奥巴酮(OB)可通过靶向组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)抑制p38MAPK信号通路，显著减轻大鼠ACLT模型软骨损伤并降低炎症因子(IL-6/TNF-α/IL-1β)，为OA治疗提供新型候选药物。

　　

论文解读

骨关节炎作为全球致残率最高的退行性关节疾病，困扰着7.6%的世界人口，其核心病理特征包括软骨细胞外基质(ECM)降解和慢性炎症。当前临床缺乏有效阻止疾病进展的手段，而天然药物因其多靶点调控特性成为研究热点。山东第一医科大学第二附属医院骨科团队发现，源自柑橘类植物的三萜化合物奥巴酮(obacunone, OB)在骨质疏松研究中已显示骨保护作用，但其对OA的治疗潜力尚未阐明。这项发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》的研究，首次揭示了OB通过表观遗传调控缓解OA的新机制。

研究采用前交叉韧带横断(ACLT)大鼠模型和白细胞介素-1β(IL-1β)刺激的原代软骨细胞体系，结合生物信息学预测、分子对接和功能验证实验。关键技术包括：OARSI评分系统评估软骨损伤程度，qRT-PCR/Western blot检测ECM相关基因(Col2a1/ADAMTS-5/MMP-13/RUNX2)，ELISA分析血清炎症因子(IL-6/TNF-α/IL-1β/IL-18)，以及HDAC1/p38MAPK过表达质粒转染验证靶点机制。

OB改善ACLT大鼠软骨损伤
通过苏木精-伊红(HE)和番红O染色发现，OB治疗组(2.5-10 mg/kg)剂量依赖性降低OARSI评分，恢复软骨组织结构。免疫组化显示OB显著提升胶原II表达，同时降低ADAMTS-5和MMP-13水平，血清COMP(软骨寡聚基质蛋白)浓度随OB剂量增加而下降。

OB调控ECM降解与炎症
在IL-1β刺激的软骨细胞中，OB(20-80 μM)无细胞毒性但能逆转IL-1β诱导的细胞存活率下降。Western blot证实OB剂量依赖性上调胶原II、下调ADAMTS-5/MMP-13/RUNX2蛋白表达，并降低IL-6/TNF-α/IL-18分泌，呈现双重保护作用。

OB靶向HDAC1抑制p38MAPK
SwissTargetPrediction数据库筛选出HDAC1为OB潜在靶点。分子对接显示OB与HDAC1结合能(-5.51 kcal/mol)优于其他HDAC亚型，且通过促进HDAC1蛋白降解(CHX实验证实)抑制p38MAPK磷酸化。过表达HDAC1或p38MAPK可完全抵消OB的软骨保护效应。

该研究创新性揭示OB作为天然HDAC1抑制剂，通过破坏HDAC1蛋白稳定性阻断p38MAPK信号传导，从而协同抑制ECM降解和炎症反应。相较于现有HDAC抑制剂(如曲古抑菌素A)，OB具有天然低毒性和明确的作用靶点，为开发抗OA表观遗传药物提供了重要理论依据。值得注意的是，OB对RUNX2的调控呈现细胞类型特异性，在成骨细胞中促进而在软骨细胞中抑制其表达，这种双向调节特性值得后续深入探索。