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为解决常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调（ARSACS）的遗传病因问题，研究人员对两个中国家庭的 3 名 ARSACS 患者开展基因分析研究。结果发现 3 个 SACS 基因突变，其中 1 个为新突变。该研究拓宽了 ARSACS 遗传谱，有助于早期诊断和产前诊断。
在医学的神秘世界里，有一种罕见的疾病如同隐藏在黑暗中的 “幽灵”，悄无声息地影响着人们的健康，它就是常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调（ARSACS）。这是一种早期发病的神经退行性疾病，患者会出现进行性小脑性共济失调、痉挛以及感觉运动周围神经病变等症状，严重影响生活质量。
曾经，ARSACS 被认为主要集中在特定地区，比如最初在加拿大魁北克的法裔加拿大人中被发现。但随着时间推移，全球各地陆续有病例报告，包括意大利、日本、西班牙、土耳其以及中国等。然而，ARSACS 的临床表型多样，不同患者症状差异较大，给诊断带来了很大挑战。而且，虽然已知它是由位于 13 号染色体 q12.12 区域的 sacsin（SACS）基因突变引起，但具体的遗传机制仍有待进一步探索。为了揭开 ARSACS 的神秘面纱，深入了解其遗传病因，郑州大学第一附属医院的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。
研究人员招募了来自两个无亲缘关系中国家庭的 3 名 ARSACS 患者。通过一系列研究，得出了重要结论。他们发现了 3 个 SACS 基因的变异，其中 c.8310_8313delAGAT（p.Asp2771fs4*）是一种新发现的变异，而 c.2881 C>T（p.Arg961*）和 c.6409 C>T（p.Gln2137*）此前已有报道。此外，研究还发现患者存在染色体 13q12.12 区域的缺失，这进一步解释了部分变异的遗传状态。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》上，为 ARSACS 的研究开辟了新的道路，对疾病的早期诊断和产前诊断具有重要意义。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是全外显子测序（WES），通过这种技术对患者基因组的外显子区域进行测序，筛选出与疾病相关的潜在致病基因变异。其次是低覆盖度全基因组测序（WGS），用于检测染色体拷贝数变异（CNV），确定染色体区域的缺失情况。同时，利用定量荧光聚合酶链反应（QF-PCR）来确认家族成员之间的遗传关系，并通过 Sanger 测序对筛选出的变异进行验证 。
在病例呈现方面，患者 #1 是一名 18 岁男性，近 12 年行走不稳、言语不清，小腿出现假性肥大；患者 #2 是其 5 岁妹妹，近 2 年行走不稳。两人的学习能力、身高体重等与同龄人相比无异常，但此前一直未确诊。患者 #3 是一名 19 岁女性，17 年前就出现行走不稳、易摔倒等症状，还存在学习成绩差、言语不清等问题，脑部和胸椎的影像学检查显示出典型的 ARSACS 特征。
在遗传发现环节，通过 QF-PCR 确认了两个家庭的遗传关系，WES 筛选出患者 #1 存在 SACS 基因的半合子变异 c.8310_8313delAGAT（p.Asp2771fs4*），患者 #3 存在复合杂合变异 c.2881 C>T（p.Arg961*）和 c.6409 C>T（p.Gln2137*），且经 Sanger 测序验证了这些变异的遗传来源，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评估，这些变异均为致病性变异。
对患者 #1 的 WES 数据进行 CNV 分析时发现，其携带约 1.082Mb 的 chr13q12.12 杂合缺失，包含多个 OMIM 基因，这或许能解释 c.8310_8313delAGAT（p.Asp2771fs4*）的半合子状态。为进一步探究缺失来源，对患者 #2 进行低覆盖度 WGS，结果显示其有 1.42Mb 的 chr13q12.12 杂合缺失，推测患者 #1 的大片段缺失可能遗传自母亲。
研究结论和讨论部分意义重大。ARSACS 作为一种罕见的多系统神经退行性疾病，临床表型多样，部分患者会出现智力障碍、癫痫等非典型症状，影像学上脑桥的 T2 低信号有助于诊断。此次研究发现的 3 个 SACS 基因变异，丰富了 ARSACS 的遗传谱，为两个家庭的产前基因诊断提供了理论依据，有望提高未来 ARSACS 的基因诊断效率。不过，研究也存在局限性，比如这 3 个变异导致 ARSACS 的具体致病机制尚不明确，这也为后续研究指明了方向。总体而言，这项研究为 ARSACS 的研究和临床诊断带来了新的曙光，让我们在攻克这一罕见疾病的道路上又迈出了坚实的一步。
