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复发或难治性滤泡性淋巴瘤（rrFL）治疗选择有限，缺乏标准治疗路径和随机试验指导。研究人员开展 REFRACT 试验，利用贝叶斯功率先验方法评估多种新疗法。结果显示该设计可行，能加速新疗法评估，为 rrFL 患者带来新希望。
在淋巴瘤的世界里，滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的低级别非霍奇金淋巴瘤。尽管一线治疗取得了显著进展，但大多数晚期患者仍会多次复发，难以治愈。对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤（rrFL）患者而言，情况更为严峻。由于长期使用标准化疗，许多患者产生了耐药性，或者早期治疗失败，导致生存率低下。目前，rrFL 缺乏标准的治疗路径，相关随机试验也很少，这使得新疗法的开发变得尤为迫切。同时，许多有前景的药物在临床试验中，多为单臂设计或与非标准对照臂进行随机对照试验，新药物的相对疗效、安全性以及在现代治疗路径中的作用和顺序都尚不明确 。在这样的背景下，一项名为 REFRACT 的研究应运而生，该研究成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上，为 rrFL 的治疗带来了新的曙光。
REFRACT 试验由来自英国多个机构的研究人员开展，如 Cancer Research UK Clinical Trials Unit、University of Birmingham 等。研究旨在快速评估多种针对 rrFL 的新疗法与标准治疗相比的疗效，通过创新的试验设计，有望为 rrFL 患者找到更有效的治疗方案。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。首先，这是一项前瞻性、适应性、序贯随机的临床试验，被设计为一个贝叶斯平台研究。在设计中，利用贝叶斯功率先验（Bayesian power priors）方法，能够共享前几轮治疗中对照组的数据，同时减少后续招募的患者数量。其次，通过大量的模拟实验，确定了试验的具体设计参数，如样本量、随机化比例等。此外，在评估主要结局指标时，使用 PET-CT（正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描）和 Deauville 5 点量表及 Lugano 2014 标准来评估治疗 24 周后的完全代谢反应（CMR）率。
下面来看具体的研究结果：
- 试验设计：REFRACT 试验分为三个连续的治疗阶段，每个阶段都有一个对照组和一个新的实验组。第一轮（R1）患者按 1:1 的比例随机分配接受研究者选择的标准疗法（ICT）或实验性治疗（epcoritamab + lenalidomide）；第二轮（R2）和第三轮（R3）实验性治疗尚未确定，患者按 1:4 的比例随机分配，更多患者进入实验组。利用贝叶斯功率先验，早期对照组患者的数据将被用于改善当前轮次的试验特征，前期对照组患者在先前数据中的权重为 75%，并会根据情况进行调整。
- 样本量确定：基于可行性评估，确定三个治疗轮次共招募 284 名患者（95 名对照组 + 189 名实验组）。R1 治疗 126 名患者（每组 63 名），R2 和 R3 各治疗 16 名对照组患者和 63 名实验组患者 。通过模拟不同场景，计算实验臂的 PET-CMR 率大于对照组的概率，以此来确定样本量，而不是传统的计算统计 α 和功效。
- 模拟结果：在不同场景下进行了广泛的模拟。以 R1 为例，在控制组 PET-CMR 率为 40% 且观察到治疗组间 PET-CMR 差异为 25% 的情况下，真实反应率差异≥15% 的概率为 79%；当控制组 PET-CMR 率为 60%，差异为 25% 时，该概率为 84% 。R2 和 R3 的模拟也显示出在不同权重下，根据不同控制组 PET-CMR 率和观察到的差异，能得到相应的真实差异≥15% 的概率 。
研究结论和讨论部分具有重要意义。REFRACT 试验通过使用功率先验和自适应设计，能够在患者数量有限的情况下，对多种新治疗方案进行序贯评估。与其他可能的设计（如 MAMS 设计）相比，该设计更适合 rrFL 这种患者数量少的疾病，它可以按顺序添加实验臂，加速有前景治疗方案的识别。虽然该设计存在一些局限性，比如缺乏完整的同期对照组可能会增加偏差风险，但通过对控制数据的加权，可以在一定程度上减少使用 “历史” 控制数据带来的潜在偏差。而且，试验从一开始就与患者和公众参与（PPI）小组共同开发，确保了试验设计能优先考虑新疗法的加速开发。总的来说，REFRACT 试验为 rrFL 的治疗研究开辟了新的道路，有望为患者带来更多有效的治疗选择，推动该领域的医学发展。
