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尤因肉瘤（EwS）恶性程度高，Tau 蛋白在癌症中的作用尚不明确。研究人员探究 Tau 在 EwS 中的作用，发现 MAPT 是 EWSR1::ETS 靶基因，高 Tau 表达抑制 EwS 细胞迁移侵袭，且与患者生存期正相关。这为 EwS 预后判断和治疗提供新思路。
在医学领域，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，尤因肉瘤（EwS）就是其中之一。EwS 是一种侵袭性很强的骨或软组织癌症，主要 “攻击” 儿童、青少年和年轻人。目前，针对 EwS 的治疗手段有限，患者预后情况不佳，因此，寻找新的治疗靶点和预后指标迫在眉睫。
微管相关蛋白 Tau（由 MAPT 基因编码），原本大家都知道它和神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病等 tauopathies 疾病）关系密切，在这些疾病里，Tau 会在大脑中积累，形成神经原纤维缠结和神经毡丝。但近年来，科学家们发现 Tau 还有很多新 “技能”，它能保护 DNA、参与染色质重塑、调节 p53 以及调控细胞命运，这些新功能暗示着 Tau 可能在肿瘤发生过程中也扮演着重要角色。而且，已有研究表明，在不同癌症中，MAPT mRNA 的表达和患者生存情况的关系各不相同，这让 Tau 在癌症中的作用更加扑朔迷离。在这样的背景下，来自德国、瑞士等多个研究机构的研究人员联合开展了一项研究，他们想搞清楚 Tau 在 EwS 中到底有着怎样的作用。这项研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员为了深入探究 Tau 在 EwS 中的作用，采用了多种技术方法。他们利用公开数据库挖掘癌症细胞系的 RNA 测序数据，分析 MAPT 基因的表达情况；运用生存分析，对 166 例 EwS 患者的 mRNA 表达数据进行处理，探究 MAPT 表达与患者生存期的关系；通过免疫组化技术，检测 Tau 蛋白在 EwS 组织中的表达；构建可诱导 Tau 表达抑制的细胞系，运用 RNA 干扰技术，研究 Tau 对 EwS 细胞功能的影响 。
研究结果如下：
- MAPT 是 EWSR1::FLI1 融合蛋白的靶基因：通过挖掘 DepMap 数据以及分析患者来源的异种移植模型（PDX）数据，研究人员发现 EwS 细胞系和 EwS PDXs 中 MAPT 基因表达水平很高。进一步研究发现，间充质干细胞（MSC，被认为是 EwS 的起源细胞之一）中 MAPT mRNA 水平极低，而 EwS PDXs 中表达显著更高。在 18 种 EwS 细胞系中，敲低 EWSR1::FLI1 或 EWSR1::ERG 会降低 MAPT 转录本和 Tau 蛋白水平，且 ChIP-Seq 数据显示在 MAPT 基因附近有 EWS::ETS 结合位点和 H3K27Ac 峰，这表明 EWSR1::FLI1 和 EWSR1::ERG 可诱导 MAPT 表达。
- Tau-KD 影响 EwS 细胞的黏附、迁移和侵袭：研究人员构建了可诱导 Tau 表达抑制的 TC-32 细胞系和组成型抑制 Tau 表达的 TC-71 细胞系。实验发现，Tau 表达下调后，两种细胞系的增殖均下降。同时，TC-32 细胞在细胞外基质蛋白包被的培养板上的黏附增加，TC-32 和 TC-71 细胞的迁移能力增强，TC-32 细胞的侵袭能力也有所提升，这说明高 Tau 表达会抑制 EwS 细胞的迁移 / 侵袭表型。
- Tau-KD 细胞中 EMT 标记物和形态的变化：由于有研究报道 Tau 表达和癌症中的上皮 - 间质转化（EMT）途径可能存在联系，研究人员检测了相关指标。结果发现，Tau-KD 增加了粘着斑激酶（FAK）的 Tyr397磷酸化水平和波形蛋白（vimentin，一种 EMT 标记物）的表达。免疫染色分析也证实 Tau-KD 细胞中 P-FAK 增加，并且 Tau-KD 细胞形态变得更扁平、细长，有更明显的肌动蛋白网络。
- MAPT 基因表达与 EwS 患者总生存期正相关：分析 166 例 EwS 患者队列发现，高 MAPT 表达与更好的生存情况显著相关。对 50 例患者样本进行免疫组化分析，进一步验证了高 Tau 蛋白表达与 EwS 患者更好的生存相关，这表明 Tau 在 EwS 中可能起到保护作用。
研究结论和讨论部分指出，在 EwS 中，MAPT 受异常转录因子 EWSR1::ETS 的靶向激活。体外实验中，高 Tau 蛋白水平与 EwS 细胞的多种恶性行为抑制相关，临床样本中也证实高 MAPT 表达与患者更好的预后相关。在其他癌症中，Tau 表达与患者生存情况的关系有正有负，而在 EwS 中，Tau 可能通过调节细胞骨架重塑等途径影响疾病进程。并且，Tau-KD 细胞的表型与低 EWSR1::FLI1 表达的 EwS 细胞相似，这暗示 Tau 可能参与驱动与 EWSR1::FLI1 表达相关的细胞形态和转移特征，在 EwS 的转移过程中发挥关键作用。未来还需要进一步研究 Tau 表达对 EwS 治疗反应的潜在影响。这项研究揭示了 Tau 在 EwS 中的重要作用，为 EwS 的预后判断提供了新的生物标志物，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点，具有重要的临床意义 。
