AKAP11 杂合功能缺失突变探秘：解锁双相情感障碍与精神分裂症的致病新机制

双相情感障碍（BD）和精神分裂症（SCZ）的发病机制尚不明确，AKAP11 基因是二者共同风险基因。研究人员通过对人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元进行研究，发现 AKAP11 杂合功能缺失突变会引发多种基因表达和表观遗传变化，有助于理解疾病病理，为治疗提供方向。

　　A 激酶锚定蛋白 11（AKAP11 ）基因最近成为双相情感障碍（BD）和精神分裂症（SCZ）的共同风险因素，主要是由具有较大影响的功能缺失（LoF）变异导致的。近期研究揭示了 Akap11 突变小鼠模型的神经生理学特征和突触蛋白质组学图谱。鉴于 AKAP11 在结合环磷酸腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶 A（PKA）以及介导众多底物（如转录因子和表观遗传调节因子）磷酸化中的作用，并且染色质改变与双相情感障碍和精神分裂症患者的大脑病变有关，因此探究 AKAP11 杂合敲除后，尤其是在人类神经元中的转录组和染色质失调情况至关重要。本研究采用全基因组方法，在人类诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的神经元中探究这些异常变化。研究展示了 AKAP11 杂合功能缺失突变对基因表达谱的影响，并描绘了 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化修饰情况。研究突出了基因间和内含子增强子的异常活性，这些增强子分别富含已知的 PBX 同源盒 2（PBX2）和核因子 1（NF1）结合基序，它们参与了主要涉及 DNA 结合转录因子活性、肌动蛋白结合和细胞骨架调节以及细胞因子受体结合的基因转录失调。研究还表明，与核糖体结构和功能相关的通路显著下调，该通路在双相情感障碍和精神分裂症患者的死后脑组织以及 Akap11 杂合敲除小鼠的突触蛋白质组学中也发生了改变。对 AKAP11 单倍体不足导致的失调有更深入的理解，有助于提升对双相情感障碍和精神分裂症生物学根源及病理生理学的认知，为更好的治疗方法开辟道路。