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精准医学旨在实现个性化医疗，其关键在于识别生物标志物。研究人员对 162 名无病理表现个体进行多组学（基因组学、尿液代谢组学、血清代谢组学 / 脂蛋白组学）整合研究。结果发现多组学整合能有效分层个体，识别出四个亚组。该研究为精准预防策略提供了框架。
在现代医学飞速发展的时代，精准医学成为了医学领域的热门话题。精准医学的核心目标是依据每个人独特的遗传背景和生活方式，量身定制疾病预防和治疗方案，从而提高医疗效果。然而，实现这一目标面临诸多挑战，其中最关键的就是如何找到合适的生物标志物，以此对患者进行准确分层。多组学分析作为一种新兴的研究手段，能够从基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学等多个层面，全面深入地探究疾病的发生机制。近年来，人们逐渐认识到在疾病症状出现之前，进行早期干预和预防的重要性。但目前，从健康个体的多组学数据中获取生物学洞察的研究还比较匮乏，尤其是针对健康个体的横断面多组学整合分析，尚未建立起完善的理论和方法体系。
为了解决这些问题，来自巴斯克研究与技术联盟（BRTA）旗下的合作生物科学研究中心（CIC bioGUNE）等机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们对 162 名表面健康的个体进行了横断面多组学整合研究，涉及基因组学、尿液代谢组学以及血清代谢组学 / 脂蛋白组学三个组学层面。研究结果表明，多组学整合能够将研究对象分层为四个不同的亚组，且部分亚组在时间上表现出分子特征的稳定性。此外，研究还发现一个亚组中存在与血脂异常相关的风险因素积累，这意味着通过有针对性的监测，有望降低未来心血管疾病的发生风险。该研究成果发表在《npj Genomic Medicine》杂志上，为精准医学在健康个体早期预防策略方面提供了重要的理论支持和实践指导。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先，对参与者的 DNA 进行全外显子测序（WES）和基因组范围基因分型（使用商业阵列），以此来刻画个体基因组特征；其次，运用 Bruker 的 NMR 平台对尿液和血清样本中的代谢物进行定量分析，获得代谢组学数据，同时利用 B.I.LISA 平台对 112 种血清脂蛋白进行定量，得到脂蛋白组学数据；最后，通过计算多基因分数（PGS）、进行主成分分析（PCA）以及实施拓扑分析（UMAP）和 Kmeans 聚类等方法，对多组学数据进行整合分析 。研究中的样本队列来自 AKRIBEA 队列，该队列是由 CIC bioGUNE 领导的一项大规模精准医学计划，参与者通过巴斯克地区的年度体检招募。
下面详细介绍研究结果：
- 队列特征：研究队列包含 162 名个体，其中女性占多数（61.1%），参与者平均年龄 44.39 岁，平均 BMI 为 24.5 kg/m2 ，各项生化指标大多处于正常范围。通过基因分析发现，该队列人群与欧洲人群，尤其是西班牙伊比利亚人群遗传亲缘关系较近。
- 基因组学分析：研究人员在基因组层面进行了多项分析。在功能缺失（LoF）变异分析中，发现相关变异对队列表型特征的解释存在不确定性，实际应用价值有限；在孟德尔遗传病相关变异研究中，虽然鉴定出多种致病性变异，但由于缺乏概率背景，难以据此制定预防策略；而多基因分数（PGS）分析虽然识别出一些具有分层潜力的生物分子特征，但存在较大不确定性。
- 代谢组学和脂蛋白组学分析：对代谢组学和脂蛋白组学数据进行主成分分析（PCA）发现，性别和 BMI 等因素对数据聚类影响较大，且各代谢物和脂蛋白水平在个体间差异较小，这表明单独使用这两个组学层面的数据进行分层的能力较弱。
- 多组学整合分析：研究人员将脂蛋白组学数据与 PGS 相结合进行分析。通过 UMAP 和 Kmeans 聚类，将队列分为四个不同的簇（C1、C2、C3 和 C4）。其中，C4 簇中聚集了许多患有血脂异常的个体。进一步分析发现，该簇个体在常规血液检查中的代谢指标与其他簇存在明显差异，且在时间上具有较高的分类一致性。通过对影响簇形成的基因进行分析，发现 APOE、PCSK9 和 LPA 等基因在 C4 簇中对 LDL 水平的影响与其他簇存在差异。
在研究结论和讨论部分，该研究首次探索了非病理状态下的横断面多组学整合，发现多组学整合虽有潜力，但也面临诸多挑战。如基因组数据中潜在孟德尔遗传病的致病性评估困难，多组学数据的解析、整理和结构化工作繁重，且缺乏外部验证，限制了研究结果的推广。尽管如此，该研究仍证实多组学整合是一种有前景的方法，能够对健康个体进行分层，为预防策略的制定提供线索，为精准医学在健康个体早期预防领域的发展奠定了基础，指引了未来研究的方向 。
