NUMB 缺失促肝肿大与肝癌：AKT / 糖原 / Hippo 信号通路的关键作用

为探究过度糖原沉积致肝肿大、肝癌的机制，研究人员开展了关于 NUMB 在相关疾病中作用的研究。发现 NUMB 在糖原丰富的腺瘤和肝癌中下调，其缺失会促进糖原积累、肝肿大和肿瘤发生。这表明 NUMB 对维持糖代谢稳态、抑制肝癌意义重大。

　　摘要：过度糖原沉积是肝脏肿大、肝腺瘤和肝癌的常见特征，但其潜在机制仍未完全明晰。在本研究中，研究发现 NUMB（一种知名的细胞命运决定因子）在富含糖原的腺瘤和肝细胞癌（HCC）中表达下调。NUMB 基因敲除的肝脏，尤其是在老年小鼠中，会出现过度的糖原积累和腺瘤形成。令人惊讶的是，Alb-Cre:Trp53^loxP/loxP肝脏并未呈现类似的形态和功能缺陷，尽管 p53 被认为是 NUMB 的重要下游靶点，且与糖代谢密切相关。相反，研究在 HCC 组织和细胞系中观察到 NUMB 和 p53 在调节糖原代谢方面存在协同作用。在小鼠中同时敲除 NUMB 和 p53，尤其是在高糖饮食（HSD）条件下，会显著增强糖原积累和肝肿大，导致更高的癌症发生率。从机制上讲，NUMB 缺失会破坏 PTEN-PI3K/AKT 信号通路，促进糖原积累。随后，持续的糖原沉积通过 Hippo 信号通路引发肝肿大和肿瘤发生。研究结果表明，NUMB 在维持糖代谢稳态以及抑制与糖原沉积相关的肝脏肿瘤发展方面发挥着关键作用。