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宫颈癌（CC）严重威胁女性健康，HPV 感染是关键病因。为明确肠道菌群与宫颈癌病变的因果关系，研究人员运用两样本孟德尔随机化（MR）方法展开研究。结果发现多个相关肠道微生物类群，这为宫颈癌筛查、预防和治疗策略提供了重要依据。
宫颈癌是全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。据 2020 年 GLOBOCAN 数据显示，全球约有 604,127 名女性被诊断为宫颈癌，341,831 人因此失去生命。人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生发展的重要因素，其中高危型 HPV（hrHPV），如 HPV16 和 18，更是与约 70% 的 HPV 相关宫颈癌紧密相连 。在 HPV 感染后，若未得到及时干预，病变会从低级别的宫颈上皮内瘤变（CIN1）逐渐发展为高级别的 CIN3，最终可能恶化为宫颈癌。
近年来，肠道菌群在人体健康和疾病发展中的作用备受关注，它被视为调节宿主健康的关键因素，与多种肿瘤的发生发展相关。然而，在宫颈癌领域，虽然已有研究揭示了阴道菌群与宫颈癌病变进展的关联，但肠道菌群与宫颈癌之间的关系却鲜少被深入探究。目前的研究大多通过观察患者粪便样本中的肠道菌群组成来得出结论，这些研究极易受到抗生素使用、化疗和手术等外部因素的干扰，无法明确肠道菌群与宫颈癌病变进展之间的因果关系及作用方向。因此，开展相关研究来揭示这一关系迫在眉睫。
为了解开这一谜团，福建医科大学临床肿瘤学院妇科等部门的研究人员，运用两样本孟德尔随机化（MR）方法，对肠道菌群与宫颈癌病变进展之间的关系展开了深入研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在数据来源方面，从 MiBioGen 联盟获取与人类肠道微生物组组成相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）；选择血清 HPV16 和 HPV18 E7 蛋白、CIN 和 CC 的全基因组关联研究（GWAS）数据来阐述宫颈癌病变过程。在分析方法上，进行 MR 分析时，针对不同情况采用 Wald 比率检验和多种 MR 方法，并利用 Bonferroni 校正评估结果显著性，同时通过多种敏感性分析确保结果的可靠性。
下面来具体看看研究结果：
- 工具变量：研究最终纳入 196 个细菌类群进行 MR 分析，经过一系列质量控制程序，包括去除 F 统计量小于 10 的 SNPs 和存在多效性的 SNPs 后，所选用的工具变量不存在水平多效性。
- HPV 感染：研究发现，Coriobacteriia 纲、Coriobacteriaceae 科、Coriobacteriales 目、Ruminococcusgnavusgroup 属、Porphyromonadaceae 科和 Marvinbryantia 属对高危型 HPV 感染有保护作用；而 Bacteroidia 纲、Eubacteriumfissicatenagroup 属、Bilophila 属、Faecalibacterium 属、Bacteroidales 目、Bacteroidetes 门、Adlercreutzia 属、Dorea 属和 Lactobacillus 属则会促进高危型 HPV 感染。
- 宫颈上皮内瘤变：Escherichia.Shigella 属和 Lachnospira 属可降低 CIN 风险；Eubacteriumventriosumgroup 属、Ruminococcustorquesgroup 属、Anaerostipes 属、Faecalibacterium 属、Paraprevotella 属和 Ruminiclostridium5 属是 CIN 的危险因素。
- 宫颈癌：Defluviitaleaceae 科、RuminococcaceaeUCG011 属和 DefluvitaleaceaeUCG011 属与宫颈癌发生风险降低相关；Eubacteriumventriosumgroup 属、Intestinimonas 属、LachnospiraceaeNC2004 group 属和 RuminococcaceaeUCG003 属则与宫颈癌高风险相关。
- 敏感性分析：通过 Cochran's Q 检验和留一法敏感性测试，发现所选工具变量与癌症结局之间无显著异质性，且排除任何单个 SNP 对整体结果无明显影响。但在水平多效性测试中，不同癌症结局呈现不同模式，经过相应处理后确保了结果的有效性。
研究结论表明，肠道菌群在宫颈癌从 HPV 感染、CIN 到宫颈癌的整个病变过程中，发挥着至关重要的作用。不同的微生物群落，在宫颈癌病变的不同阶段，分别扮演着保护因素或风险因素的角色。部分微生物群落，如 Eubacterium ventriosum group 属，在宫颈癌病变的多个阶段都持续发挥着有害作用。
该研究具有多方面的重要意义。从基础研究角度来看，首次运用 MR 方法揭示了肠道菌群与宫颈癌病变进展的因果关系，为深入理解宫颈癌发病机制提供了新视角。从临床应用角度出发，所确定的微生物标志物，有望补充现有宫颈癌筛查策略，通过检测非侵入性粪便样本中的肠道微生物组，对高危人群进行分层。同时，针对有害微生物类群进行饮食干预或使用益生菌，有可能成为宫颈癌传统治疗的辅助策略，为宫颈癌的预防和治疗开辟新的方向。然而，研究也存在一定局限性，如数据仅基于欧洲血统人群的 GWAS 汇总数据，部分 p 值未达到 Bonferroni 校正阈值，且缺乏实验验证等。未来还需要在更多样化的队列中进行验证，并深入探究相关机制，以进一步推动宫颈癌防治领域的发展。
