儿童与成人新发1型糖尿病的免疫学及免疫遗传学特征比较：揭示年龄相关差异的关键证据

本研究针对1型糖尿病(T1D)在儿童与成人患者中的异质性，通过分析168例新发患者的HLA-II等位基因、单核苷酸多态性(SNP)、糖尿病相关自身抗体(DAA)及肠道病毒抗体(anti-EV)，揭示了年龄对DAA谱和免疫检查点基因表达的影响。研究发现成人更易表现为单一DAA阳性(OR 1.05)，而anti-EV IgG与多重DAA阳性显著相关(adOR 4.42)，且DAA阴性患者多为高龄男性。该研究为T1D的年龄分层诊疗提供了重要依据。

　　

1型糖尿病(T1D)长期以来被视为一种以儿童发病为主的自身免疫性疾病，但近年来越来越多的证据表明，成人发病的T1D在临床表现、免疫特征和遗传背景上存在显著差异。这种异质性给疾病诊断、分型和个体化治疗带来了巨大挑战。例如，成人患者往往表现出更长的症状持续时间、更低的多种自身抗体阳性率，以及不同的HLA基因型分布。然而，目前大多数研究仍聚焦于儿童群体，导致成人T1D的免疫学机制和风险因素缺乏系统认知。此外，约15%的T1D患者表现为糖尿病相关自身抗体(DAA)阴性，这类患者的临床特征和发病机制更是迷雾重重。

为解答这些问题，塔尔图大学等机构的研究团队开展了一项横断面研究，比较了168名2.9-68.2岁新发T1D患者的免疫学和免疫遗传学特征。研究发现，成人患者更可能表现为单一DAA阳性（优势比OR 1.05），而儿童则更常见多重DAA阳性。值得注意的是，抗肠道病毒IgG抗体(anti-EV IgG)阳性使多重DAA阳性的风险增加4.42倍。研究还首次系统描述了DAA阴性患者的特征：他们多为高龄男性，症状持续时间更长，且HLA风险单倍型频率较低。该成果发表于《Scientific Reports》，为T1D的年龄分层诊疗提供了重要依据。

研究采用了多项关键技术：通过ELISA检测谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、锌转运体8抗体(ZnT8A)等DAA；采用PCR-RFLP和TaqMan技术分析PTPN22 rs2476601等SNP位点；利用qPCR定量分析BTLA、CD28等19个免疫检查点基因的表达；所有样本来自塔尔图大学医院等机构的临床队列。

基线特征分析
研究发现成人组症状持续时间更长(P=0.003)，体重减轻更常见(P=0.001)，且男性比例更高(P=0.013)。GADA是最普遍的自身抗体(80.1%)，而<15岁患者ZnT8A和IA-2A阳性率显著高于>15岁群体(85.4% vs 50.0%和77.3% vs 43.1%)。HLA-DR3/DR4基因型在儿童中占主导(31.9%)，而在成人中仅11.5%。

DAA阴性患者特征
6例(3.6%)DAA阴性患者的中位年龄达40.6岁，症状持续时间长达82天，显著高于DAA阳性组。其中50%缺乏HLA-DR3/DR4风险单倍型，提示可能存在非自身免疫性T1D亚型。

免疫检查点基因动态
虽然诊断时和1年后免疫检查点基因表达整体无显著差异，但诊断时的表达变异更大。FoxP3（调节性T细胞关键转录因子）在随访期表达上升，且与激活标志物相关，提示免疫调节机制的动态变化。

这些发现证实了T1D存在显著的年龄相关免疫异质性。儿童患者表现为更强的自身免疫攻击（多重DAA阳性、高风险HLA型），而成人患者则可能通过不同途径（如病毒感染）发病。研究特别强调anti-EV IgG作为多重DAA阳性的预测因子，以及DAA阴性亚型在成人中的独特性。这些成果不仅深化了对T1D发病机制的理解，更为开发年龄特异性的早期干预策略提供了分子靶点。未来需要扩大队列验证这些发现，并探索免疫检查点分子作为治疗靶点的潜力。