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炎症性肠病（IBD）治疗面临挑战，研究人员针对 IBD 开展多靶点药物发现研究。通过虚拟筛选等技术，发现 Cassiamin C 等 5 种化合物有治疗潜力，其中 Ginkgetin 表现突出。该研究为 IBD 治疗提供新方向。
在人体的消化系统中，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）如同一个难缠的 “小恶魔”，它包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）。这一疾病的病因至今仍是个谜，遗传和环境因素似乎在背后 “捣鬼”。患者常常被腹痛、腹泻和体重减轻等症状折磨，生活质量大打折扣。随着全球范围内 IBD 发病率的不断攀升，寻找有效的治疗药物迫在眉睫。
以往针对 IBD 的治疗研究大多聚焦于单一靶点，然而 IBD 复杂的发病机制使得这种单一靶点的治疗策略难以取得理想效果。因此，开发能够同时作用于多个靶点的药物成为了新的研究方向。在此背景下，来自 Fasa University of Medical Sciences 等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多靶点策略，旨在评估特定化合物对 IBD 的治疗潜力。他们将目光聚焦于磷酸二酯酶 4（Phosphodiesterase 4，PDE4）和脯氨酰羟化酶结构域酶 1 和 2（Prolyl Hydroxylase Domain Enzymes 1 and 2，PHD1/2）这几个关键靶点。PDE4 在炎症过程中扮演着重要角色，它能将环磷酸腺苷（Cyclic AMP，cAMP）转化为单磷酸腺苷（Adenosine Monophosphate，AMP），抑制 PDE4 可以减少炎症细胞因子的产生。而 PHD1/2 则参与调节缺氧诱导因子 -α（Hypoxia-Inducible Factor-alpha，HIF-α）的水平，抑制 PHD1/2 能够增加 HIF-α 的含量，进而强化上皮屏障。
为了开展研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是基于结构的药物设计虚拟筛选技术，他们从蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）获取人 PDE4B、PHD1 和 PHD2 的三维结构，以 Apremilast 和 Vadadustat 作为参考配体，利用 AutoDock FR 软件准备蛋白质，通过 OpenBabel 程序处理配体，进行分子对接研究。其次，使用 OSIRIS Property Explorer 和 pkCSM 网站评估化合物的理化性质、药代动力学参数（如吸收、分布、代谢、排泄和毒性，即 ADMET 特性）等。此外，运用分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟研究配体与受体在生理条件下的相互作用，还通过聚类分析和 MM-PBSA 方法计算结合自由能等。
在研究结果部分，研究人员从 PubChem 数据库的 2299 种草药化合物中筛选出 5 种化合物，分别是 Sojagol、Cassiamin C、Hinokiflavone、Sciadopitysin 和 Ginkgetin。
- ADMET 分析和毒性评估：这 5 种化合物的肠道吸收率较高，血脑屏障通透性低，且无毒性或致突变性，具备进一步研究的潜力。
- 复合物稳定性和紧密性：通过 RMSD、RMSF、Rg 和 RDF 等分析表明，PDE4B、PHD1 和 PHD2 与这些化合物形成的复合物在模拟过程中结构稳定，局部波动小，保持了合理的紧密性，化合物能有效与结合位点相互作用并维持稳定构象。
- 结合自由能和相互作用分析：运用 MMPBSA 方法计算发现，Ginkgetin 与 PDE4B 结合的自由能最低，为 - 231.24±2.69 kJ/mol，在抑制 PDE4B 方面表现出色；在抑制 PHD1 时，Ginkgetin 同样效果显著，结合自由能为 - 135.99±4.73 kJ/mol ；而 Hinokiflavone 对 PHD2 的抑制作用最强，结合自由能达到 - 169.99±3.83 kJ/mol。这些化合物与参考配体相比，在结合亲和力和稳定性上表现更优。
综合研究结果和讨论部分来看，该研究意义重大。研究人员发现的这 5 种化合物对 PDE4B、PHD1 和 PHD2 均有显著抑制活性，为 IBD 的治疗提供了新的潜在药物候选物。未来，通过进一步的体外和体内研究，有望验证这些化合物的疗效和安全性，从而为 IBD 患者带来新的治疗希望。同时，该研究也凸显了多靶点药物设计在治疗复杂疾病方面的潜力，为后续相关研究提供了重要的参考和借鉴，推动了 IBD 治疗领域的发展。
