基于生物信息学与实验验证的慢性肾脏病抗衰老靶点及肉桂醛治疗潜力研究

慢性肾脏病(CKD)因缺乏有效治疗手段成为全球健康难题。遵义医科大学附属医院团队通过整合GSE37171和GSE66494数据集，鉴定出23个衰老相关差异基因(ARDEGs)，构建PPI网络锁定SOD2、DDIT4等10个核心靶点。研究发现肉桂醛(Cinnamaldehyde)可通过调控DDIT4/DUSP6抑制TGF-β1诱导的HK2细胞纤维化，动物实验证实其在UUO模型中延缓肾纤维化的潜力。该研究为CKD抗衰老治疗提供了新靶点和药物候选，发表于《Scientific Reports》。

　　

慢性肾脏病(CKD)影响着全球15%的人口，其不可逆的肾功能衰退使患者最终依赖透析或肾移植。当前降压、降糖等对症治疗无法阻断疾病进展，而衰老作为CKD的核心驱动因素，通过氧化应激、炎症和纤维化加速肾损伤。尽管p16和Klotho等衰老标志物被证实与肾纤维化相关，但针对衰老通路的治疗策略仍属空白。这一现状促使研究者思考：能否通过抗衰老干预延缓CKD进展？

遵义医科大学附属医院张倩、张伟团队在《Scientific Reports》发表研究，首次整合生物信息学与实验验证，系统探索CKD中的抗衰老靶点。研究人员从GEO数据库获取GSE37171和GSE66494数据集，通过limma包分析317个差异表达基因(DEGs)，与人类衰老基因组资源库交叉获得23个ARDEGs。运用STRING构建蛋白互作网络，CytoHubba算法筛选出SOD2、FGF21等10个核心基因。通过DGIdb数据库预测到肉桂醛等潜在药物，并在UUO模型和TGF-β1刺激的HK2细胞中验证了DDIT4/DUSP6的调控作用及抗纤维化效果。

关键技术包括：GEO数据集整合与PCA分析、PPI网络构建与MCODE模块识别、TRRUST转录因子调控网络预测、DGIdb药物-基因互作分析、UUO动物模型建立及IHC验证、TGF-β1诱导的HK2细胞纤维化模型。

分析结果

1. CKD差异基因分析：整合数据集鉴定出317个DEGs（100上调/217下调），KEGG显示富集于MAPK、IL-17等衰老相关通路。
2. 衰老相关靶点鉴定：23个ARDEGs中，SOD2、RELA等与DNA损伤响应、转录调控密切相关，PPI网络揭示其互作关系。
3. 调控网络构建：ceRNA网络显示lncRNA RP11-333E1.2通过miR-624-3p调控KLF4；ATF4被预测为DDIT4的关键转录因子。
4. 药物靶点预测：分子对接提示肉桂醛可能结合DDIT4/DUSP6，实验证实其使UUO模型肾组织DDIT4表达回升50%，并降低HK2细胞纤维化标志物FN和α-SMA表达。

讨论与意义
该研究创新性地将衰老机制与CKD治疗结合：

1. 靶点发现：DDIT4作为mTOR通路抑制因子，其低表达可能导致衰老加速；DUSP6通过负调控ERK磷酸化影响纤维化进程。
2. 治疗策略：肉桂醛通过多靶点作用（包括激活AMPK/PGC-1α和抑制NLRP3）展现抗纤维化潜力，为CKD提供"一药多效"候选。
3. 转化价值：首次建立CKD-衰老基因关联图谱，但需注意样本量限制，未来需扩大队列验证DDIT4作为生物标志物的敏感性。

这项研究为理解CKD衰老机制开辟了新视角，其"生物信息学预测-实验验证"模式为复杂疾病靶点筛选提供了范式。特别是肉桂醛这一天然化合物的老药新用策略，兼具临床转化与成本优势，有望推动CKD精准治疗发展。