多模式镇痛助力肝癌肝切除术后康复：显著缓解疼痛、减少不良事件并缩短住院时长

本文是关于肝癌肝切除术多模式镇痛（MMA）的系统综述和荟萃分析。研究发现，MMA 能显著降低术后疼痛评分（加权平均差 WMD=-1.08，P<0.001）、缩短住院时长（WMD=-1.19 天，P<0.01）、减少不良事件（相对风险 RR=0.63，P<0.01），为术后疼痛管理提供新方向。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是常见原发性肝脏恶性肿瘤，手术切除是潜在治疗手段，但仅 20 - 30% 患者符合手术条件，术后生存率有限。术后伤口疼痛受多种因素影响，常规使用的阿片类镇痛药存在诸多副作用。多模式镇痛（MMA）于 1993 年被提出，通过联合多种不同作用机制的镇痛药物或方法，作用于疼痛通路多个位点，可提高镇痛效果、减少副作用、促进患者术后恢复。然而，其在肝癌肝切除术后疼痛管理中的作用尚未充分研究，本研究旨在评估 MMA 在此方面的有效性。

材料和方法

1. 搜索策略：遵循 PRISMA 指南，检索 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library 四大数据库，检索时间截至 2023 年 9 月 19 日，不限语言和发表时间。围绕 “多模式镇痛”“肝切除术” 等相关关键词制定检索策略，并手动检索纳入文献的参考文献。
2. 纳入和排除标准：纳入评估 MMA 对成年肝癌肝切除术患者术后伤口疼痛管理有效性的随机对照试验（RCTs）。干预措施为两种及以上不同作用机制的镇痛方法或药物联合使用，对比标准疼痛管理方案、单一疗法镇痛或安慰剂治疗。主要结局指标包括术后疼痛强度、镇痛药消耗量和不良事件；次要结局指标有住院时长、下床活动时间和患者总体满意度。排除非原创研究、数据不完整、方法不清晰、无法获取全文的研究，以及同一研究队列的重复发表研究和非人体研究。
3. 数据提取：由两名独立评估人员进行文献筛选和数据提取，交叉核对数据，有分歧时先讨论，若无法达成共识则咨询第三方。提取内容包括研究作者、发表年份、病例数、干预措施和结局指标等，缺失数据尝试联系原作者获取。
4. 质量评估：运用 Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具，由两名评审员独立评估纳入研究的质量，评估领域包括随机序列生成、分配隐藏、研究对象和人员的盲法、结局数据完整性、选择性结局报告和其他潜在偏倚来源，风险分为低、不明确和高三个等级，意见不一致时讨论解决，必要时咨询第三方。
5. 统计分析：采用卡方统计和I2值评估研究间的异质性。若I2值低于 50% 且相应 P 值大于等于 0.10，采用固定效应模型计算合并效应量；若I2值达到 50% 及以上或 P 值小于 0.10，则采用随机效应模型。进行敏感性分析，依次剔除单个研究后重新计算总体效应量，评估每个研究对结果的影响。通过绘制漏斗图和 Egger 线性回归检验评估发表偏倚。所有统计检验均为双侧，P 值小于 0.05 具有统计学意义，使用 Stata 17 进行统计分析。

结果

1. 搜索结果和研究选择：初始检索得到 1368 篇潜在相关文献，去除重复文献后，通过标题和摘要筛选出 47 篇进一步评估。经全文审查，排除 37 篇不符合要求的文献，最终 10 篇文献纳入荟萃分析。
2. 研究特征：纳入的 10 项研究均为 RCTs，发表于 2010 - 2021 年，干预组样本量为 25 - 51 例，对照组为 25 - 49 例。干预措施为 MMA 联合患者自控静脉镇痛（PCIA），对照组仅接受标准 PCIA。
3. 质量评估结果：多数研究在随机序列生成、分配隐藏和结局评估盲法等关键领域风险较低，但部分研究在研究对象和人员盲法方面报告不足或未实施，存在表现偏倚；少数研究存在选择性报告问题，影响结果有效性；还有部分研究存在其他潜在偏倚，但不占主导。
4. 多模式镇痛对术后疼痛的影响：10 项研究评估了 MMA 对肝癌肝切除术后 24 小时内疼痛的影响，存在显著异质性（P<0.001，I2=95.0%），采用随机效应模型分析。结果显示，MMA 组术后疼痛评分显著低于对照组，加权平均差（WMD）为 - 1.08（95% 置信区间 CI：-1.47 至 - 0.69，P<0.001）。亚组分析发现，开放手术亚组（I2=68.5%，P<0.001）WMD 为 - 1.19（95% CI：-1.58 至 - 0.73），腹腔镜手术亚组（I2=63.1%，P<0.001）WMD 为 - 0.98（95% CI：-1.36 至 - 0.62），开放手术亚组疼痛缓解更明显。
5. 多模式镇痛对住院时长的影响：4 项研究评估了 MMA 对住院时长的影响，异质性较小（I2=3.4%，P=0.375），采用固定效应模型分析。结果表明，MMA 组住院时长显著短于对照组，WMD 为 - 1.19 天（95% CI：-1.43 至 - 0.95 天，P<0.01）。
6. 多模式镇痛减少术后不良事件：7 项研究分析了 MMA 对术后不良事件发生率的影响，异质性不显著（I2=0%，P=0.914），采用固定效应模型。结果显示，MMA 组不良事件发生率显著低于对照组，相对风险（RR）为 0.63（95% CI：0.48 至 0.82，P<0.01）。
7. 敏感性分析：评估荟萃分析结果的稳健性：通过敏感性分析，依次剔除单个研究后重新计算效应量，结果表明荟萃分析结果不受单个研究影响，效应量稳定，证实了结果的可靠性。
8. 荟萃分析中的发表偏倚评估：通过绘制漏斗图和 Egger 线性回归检验评估发表偏倚，漏斗图对称，Egger 检验结果显示无显著发表偏倚（P>0.05），表明荟萃分析结果较为稳健。

讨论

肝癌是严重的健康问题，肝切除术是主要治疗手段，但术后疼痛严重，需要有效管理。MMA 可在减少阿片类药物相关副作用的同时实现良好镇痛效果，对肝癌肝切除术这类复杂手术意义重大。本研究首次对肝癌肝切除术患者术后疼痛管理中 MMA 的应用进行全面荟萃分析，发现 MMA 能有效减轻术后疼痛、缩短住院时长、降低不良事件发生率，对改善患者预后、加快康复和减少医疗资源利用有重要意义。
MMA 能在术后 24 小时内显著降低疼痛评分，这得益于其联合多种不同作用机制的镇痛药，减少手术创伤引起的中枢敏化，且协同作用可降低每种药物剂量，减少副作用。亚组分析显示手术方式影响疼痛缓解效果，开放手术组疼痛降低更明显。同时，MMA 方案的差异，如药物组合、剂量和给药途径不同，以及患者个体因素，如年龄、合并症、肝功能和基线疼痛水平等，都可能影响 MMA 的效果，但现有研究对这些因素的报告不一致，限制了进一步探究。
MMA 显著缩短住院时长，有利于医疗系统。良好的疼痛管理促进患者早期活动和恢复，降低深静脉血栓和肺栓塞等并发症风险。此外，MMA 显著减少不良事件，这得益于其减少阿片类药物用量，降低呼吸抑制、胃肠道紊乱和阿片类药物诱导的痛觉过敏等风险，减少恶心、呕吐等症状，提高患者满意度和舒适度。
敏感性分析进一步支持了 MMA 的优势，但 MMA 的作用机制复杂多样，受药物种类、剂量、给药时间和手术性质等多种因素影响，患者个体特征也很重要。目前 MMA 的理想配方和给药方法尚未确定，根据患者具体需求和手术特点定制 MMA 方案可能实现更个性化、高效的疼痛控制。
本研究存在一些局限性。患者潜在肝脏疾病（如肝硬化）报告不详细，影响亚组分析精度和结果普遍性；MMA 方案临床异质性大，影响研究结果的可重复性和可比性；患者人口统计学、合并症和肝功能等数据报告不一致，阻碍对 MMA 结果影响因素的探索；缺乏长期随访数据，无法了解 MMA 效果的持久性；虽使用 Cochrane 偏倚风险工具，但采用最新版本可能提高质量评估精度；研究存在显著异质性，手术方式影响结果，需进一步研究混杂因素。

结论

本荟萃分析表明，与对照镇痛方法相比，MMA 能有效缓解肝癌肝切除术患者术后疼痛，减少术后不良事件，缩短住院时长，在开放和腹腔镜肝切除术中均有效。未来研究应进一步探究 MMA 的长期结局，探索其在优化该患者群体术后康复方面的潜力。