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本文聚焦 NDP52，它是一种选择性自噬受体，在多种自噬过程（如线粒体自噬（mitophagy）、异体自噬（xenophagy）和聚集自噬（aggrephagy））中发挥关键作用。同时，其两种变体与克罗恩病（CD）、多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病（AD）相关，或为潜在治疗靶点。
NDP52：结构与功能
自噬（Autophagy）是细胞维持稳态的关键过程，可分为微自噬、伴侣介导的自噬和巨自噬，其中巨自噬研究最为广泛。选择性自噬依赖于选择性自噬受体（SARs），NDP52（也称为 CALCOCO2）是其中重要一员。
NDP52 由多个结构域组成，包括 SKICH 结构域、cLIR 区域、卷曲螺旋（CC）结构域、亮氨酸拉链（LZ）结构域和两个锌指（ZF）结构域。它通过泛素结合域（UBD）结合泛素化的货物，通过与 LC3C 的相互作用连接自噬机制，还参与自噬体双层膜的成熟过程。此外，NDP52 还与众多其他蛋白相互作用，如 NAP1、RB1CC1、TBK1 等，以发挥其功能。
NDP52 的功能
- 异体自噬与 NDP52：NDP52 参与多种病原体的溶酶体降解，如鼠伤寒沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌等。它通过含 ZF 的区域识别泛素包被的细菌，通过半乳糖凝集素相互作用区域（GIR）结合半乳糖凝集素。在抗病毒方面，NDP52 作用多样，例如在流感病毒感染时调节先天免疫，在乙肝病毒感染时介导病毒清除，但在某些情况下也会促进病毒复制。
- “适应性自噬” 与 NDP52：NDP52 参与经典 NF-κB 信号通路的负调控，通过介导适配器分子 TRIF 和 TRAF6 的选择性降解，防止过度免疫信号产生。它还与线性泛素组装复合物（LUBAC）相互作用，调节先天免疫反应和抑制 NF-κB 激活。在角膜炎症中，NDP52 依赖性自噬具有抗炎作用。
- 线粒体自噬与 NDP52：NDP52 是由 PINK1 和 Parkin 介导的主要线粒体自噬途径中不可或缺的受体。线粒体去极化时，PINK1 积累并磷酸化下游靶标，促使 Parkin 转位到受损线粒体并介导其蛋白底物的泛素化。泛素化的线粒体被 NDP52 识别，进而招募自噬起始机制。NDP52 是一种氧化还原敏感受体，其氧化应激时形成的二硫键共轭物可介导寡聚化，促进自噬过程。在心肌细胞中，NDP52 还可与 TBK1 和 RAB7 相互作用，清除受损线粒体，防止心肌细胞凋亡。
- 聚集自噬与 NDP52：蛋白质稳态依赖于 SARs 对泛素化蛋白质货物的识别和溶酶体清除。NDP52 参与这一过程，如在乳腺癌细胞和大鼠乳腺肿瘤中，它与 p53 阳性蛋白质聚集体结合，促进其溶酶体清除。在神经退行性疾病中，NDP52 在 AD 中与 pTau 相关，可能通过促进 pTau 清除来防止 Tau 聚集。
- NDP52 的核功能：NDP52 最初在细胞核中被发现，近年来研究表明它与 RNA 聚合酶 II（RNAP II）聚集，并能特异性且高亲和力地结合双链 DNA（dsDNA），提示其作为转录调节因子，在染色质组织和结构方面具有潜在功能。
NDP52 在免疫细胞中的功能
自噬是细胞对抗病原体的自主防御机制。NDP52 在 B 淋巴细胞中表达，在单核细胞和 T 细胞中也有较低水平表达。在 AD 小鼠模型中，围绕淀粉样 β（Aβ）斑块的小胶质细胞表达 NDP52。NDP52 在免疫细胞中的表达调控以及其在 B 细胞功能和先天免疫反应中的作用有待进一步研究。此外，NDP52 介导的 MAVS 自噬可减弱干扰素信号传导，避免过度免疫反应。
NDP52 与克罗恩病
克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠道疾病，病因尚不清楚，但遗传分析发现多个自噬相关基因是其风险因素。2013 年，研究发现 NDP52 基因的一个低频错义突变（Val248Ala）是 CD 的遗传风险因素。该突变位于其泛素结合域，影响其结构。功能分析表明，野生型 NDP52 可抑制 NF-κB 激活，而突变体更稳定且无法有效抑制，从而促进炎症。目前 CD 的治疗包括多种药物，如 5 - 氨基水杨酸化合物、抗生素等，但仍存在局限性，许多临床试验正在探索新的治疗策略。
NDP52 与多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响年轻人，女性患者多于男性。其病理过程包括炎症导致的髓鞘损伤、轴突损伤和神经元变性，线粒体功能障碍也参与其中。2021 年，研究鉴定出 NDP52 的一个变体（c.491G>A，p.G140E）与 MS 易感性降低相关。该变体对 LC3C 蛋白具有更好的亲和力，能更有效地清除受损线粒体。此外，NDP52 主要在 B 细胞亚群中表达，可减少促炎细胞因子 TNF-α 的释放。虽然该变体对调节 TLR 信号的功能无影响，但可能通过防止 B 细胞释放促炎细胞因子和线粒体因子来预防 MS 炎症。目前 MS 的治疗主要是使用疾病修饰疗法（DMT），许多候选疗法和治疗方法正在进行临床试验。
NDP52 与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆的常见原因，其病理特征是大脑中 Aβ 斑块的细胞外沉积和神经原纤维缠结（NFTs）的细胞内积累，NFTs 由异常磷酸化的 Tau（pTau）蛋白形成。在 AD 中，自噬受损导致蛋白质聚集体积累。研究发现 NDP52 与 pTau 和细胞内 Aβ 相关，激活 Nrf2 轴可诱导 NDP52 表达，降低 pTau 水平。NDP52G140E 变体比野生型更能有效减少病理形式 Tau 的积累，通过自噬清除 pTau，可能预防 Tau 聚集和传播。此外，NDP52 介导的自噬可防止 Tau 种子侵入细胞质，对 AD 病理具有保护作用。目前 AD 的治疗主要是针对神经递质失衡的药物，也有针对 Aβ 和 Tau 的治疗策略正在研究中。
NDP52：炎症与 tauopathies 之间的关键节点
MS 的某些形式存在 Tau 蛋白磷酸化形式的积累，MS 病理可能被定义为潜在的继发性 tauopathy。CD 也与 Tau 积累相关。NDP52 可能在炎症和 tauopathies 之间起重要作用，其 G140E 变体在 CD 或其他相关疾病中是否具有保护作用有待研究。此外，CD、MS 和 AD 都与病原体感染相关，NDP52 参与异体自噬，其变体可能与病毒感染存在联系，未来需要进一步研究其分子机制。
结论
NDP52 基因的不同突变与 CD、MS 和 AD 等疾病相关。NDP52Val248Ala 变体通过激活 NF-κB 途径促进 CD 患者的炎症，而 NDP52G140E 变体似乎对 MS 和 AD 患者具有保护作用，但仍需更多研究。了解这些变体有助于疾病的预防、诊断和治疗，未来应进一步研究 NDP52 在相关疾病中的作用机制，以开发潜在的精准治疗策略。
