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在气道损伤修复中，基底干细胞（BCs）迁移的调控机制不明。研究人员开展了非经典 Wnt 信号对 BCs 迁移调控的研究，发现非经典 Wnt 信号经 Ptk7、Fzd7 和 YAP 促进 BCs 迁移，对气道修复至关重要，为气道疾病治疗提供新方向。
气道作为人体与外界气体交换的重要通道，时刻面临着各种环境挑战。气道上皮细胞就像一道坚固的防线，守护着气道的健康。然而，当气道受到损伤时，这道防线就会出现 “缺口” 。基底干细胞（Basal Stem Cells，BCs）作为气道中的 “修复小卫士”，会迁移到损伤部位进行修复工作。但目前，BCs 迁移的调控机制却如同迷雾一般，让人捉摸不透。比如，在不同类型的气道损伤后，BCs 迁移是如何被触发和调节的？这一过程又对气道上皮的修复有何影响？这些问题都亟待解决。
为了揭开这些谜团，来自美国 Genentech Inc. 等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解气道修复机制带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是活体成像技术，通过对小鼠气管切片进行实时观察，直观地记录 BCs 在损伤后的行为变化；其次是基因编辑技术，利用 Krt5::CreERT2系统在 BCs 中敲除 Ptk7 基因，探究该基因对 BCs 迁移的影响；此外，还运用了免疫染色和 RNA 原位杂交技术，检测相关蛋白和基因的表达情况。
研究结果如下：
- 基底细胞的迁移特性：研究人员通过对活体气管切片成像发现，在正常情况下，BCs 大多处于 “安静状态”，几乎不移动。但当气道受到损伤，如使用聚多卡醇（polidocanol）处理或激光消融造成损伤后，BCs 就像接到了紧急任务的士兵，迅速行动起来，向损伤部位迁移。而且，这种迁移依赖于肌动蛋白（actin）的活动，抑制 actin 聚合会导致 BCs 无法迁移，伤口愈合也会受到阻碍。
- 非经典 Wnt 信号通路的调控作用：研究表明，非经典 Wnt 信号通路在 BCs 迁移中起着关键调控作用。Ptk7 和 Fzd7 作为 Wnt 的共受体，在非经典 Wnt 信号通路中发挥重要作用。敲除 Ptk7 或使用抑制肽 dFzd7 - 21 干扰 Fzd7 功能，都会严重损害 BCs 的迁移能力。进一步研究发现，Wnt5a 是激活非经典 Wnt 信号通路的关键配体，它由间质成纤维细胞分泌。在气道损伤后，Wnt5a 会与 Ptk7、Fzd7 结合，激活下游的 Dvl1，引发一系列反应，促进 BCs 迁移。
- YAP 活性的重要性：YAP（Yes - associated protein）是一种重要的转录共激活因子。研究发现，在气道损伤后，YAP 会被激活并定位到 BCs 的细胞核中。抑制 YAP 的活性会显著影响 BCs 的迁移，这表明非经典 Wnt 信号通路是通过激活 YAP 来促进 BCs 迁移的。
- BCs 迁移对气道再生的影响：研究人员通过实验证明，阻碍 BCs 迁移会对气道再生产生负面影响。敲除 Ptk7 会导致损伤后气管上皮厚度恢复缓慢，分化细胞数量减少，BCs 的增殖也受到抑制，这充分说明了 BCs 迁移对于气道再生至关重要。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了非经典 Wnt 信号通路通过 Wnt5a/Fzd7/Ptk7/Dvl1/YAP 轴调控 BCs 迁移的新机制，这为理解气道修复过程提供了重要线索。同时，该研究也存在一些局限性，例如，虽然发现了非经典 Wnt 信号通路在 BCs 迁移中的关键作用，但对于经典 Wnt 信号通路在 BCs 迁移中是否发挥作用，尤其是在长距离细胞迁移中的作用，还需要进一步研究。此外，Wnt5a 分泌的时空动态变化、非经典 Wnt 信号通路在再生后期的激活情况以及 BCs 对 Wnt5a 分泌的反馈调节机制等问题，也有待后续研究深入探索。
总体而言，这项研究意义重大。它不仅为我们深入理解气道损伤修复的分子机制提供了理论依据，还为开发针对气道疾病的新型治疗策略开辟了新的方向。未来，有望基于这些研究成果，通过调节非经典 Wnt 信号通路，促进 BCs 迁移，加速气道修复，为气道疾病患者带来新的希望。
