基于网络同质性和标签特征的系统性注释人类GPCR药物-靶点相互作用新方法

《Nature Communications》：Labels as a feature: Network homophily for systematically annotating human GPCR drug-target interactions

为解决人类G蛋白偶联受体(hGPCR)药物-靶点相互作用(DTI)数据稀疏性和脱靶效应预测难题，研究人员开发了化学空间神经网络(CSNN)，利用网络同质性和标签特征(LaF)技术，通过酵母生物传感系统验证，成功预测了14种新型DTI，将已知互作覆盖率从1.5%提升至5.6%。该研究为药物安全性评估和靶点发现提供了创新工具，发表于《Nature Communications》。

在药物研发领域，人类G蛋白偶联受体(hGPCR)作为最重要的药物靶点家族，涉及约34%的FDA批准药物。然而，现有数据库中仅1.5%的潜在药物-靶点相互作用(DTI)被实验验证，98.5%仍处于"黑暗"状态。这种数据稀疏性使得药物脱靶效应难以预测，成为药物安全性的重大隐患。传统机器学习方法多采用"化合物-预测"架构，忽略了化学空间网络固有的同质性特征，导致预测可靠性受限。

针对这一挑战，丹麦技术大学等机构的研究团队开发了化学空间神经网络(CSNN)框架。该创新方法将网络同质性原理与训练自由图神经网络(TFGNN)相结合，首次实现"邻域-预测"架构，通过标签特征(LaF)整合化学邻域信息进行推理。研究证实，该方法在酵母生物传感平台验证下，不仅将已知DTI覆盖率提升4倍，还发现了14种与药物副作用相关的新型相互作用，相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术方法包括：1) 构建包含186,723个化合物的化学空间网络(CSN)，采用Tanimoto相似性度量；2) 开发CSNN模型，结合预训练的D-MPNN分子表示和ESM-2蛋白语言模型；3) 建立7种hGPCR酵母报告系统(NanoLuc检测)；4) 筛选539种化合物库(含Prestwick化学库和ChemFaces天然产物)；5) 通过Z-score分析验证DTI。

【研究结果】
化学空间神经网络架构
研究团队构建了包含128个hGPCR和6种生物活性类别的数据集，开发出CSNN的双层消息传递架构：首层在原子级进行分子表征，次层在化学邻域级整合LaF。该设计使模型在无训练情况下，仅通过邻域标签频率即达到93%的F1值，显著优于传统随机森林(RF)和多层感知机(MLP)。

化学邻域实现无训练预测
分析显示hGPCR-DTI空间具有强同质性，邻域内多数化合物共享相同生物活性类别。基于此，简单的Argmax操作(取邻域最高频标签)即可实现高精度预测。NN₁₂₈模型单次前向传播即可预测所有128个hGPCR的活性类别，在Top10受体中达到0.978±0.012的加权F1值。

回归任务基准测试
在结合亲和力预测任务中，CSNN在pdCSM数据集上超越基准方法15/24个靶点。特别发现模型性能与网络同质性程度呈强相关(Pearson=0.757)，证实同质性假设的普适性。低容量模型(如Ridge回归)加入LaF后，MSE降低46%，Pearson提升60%。

实验验证与新型DTI发现
建立的酵母平台检测了3,773个DTI(7个hGPCR)，动态范围优于哺乳动物系统。CSNN预测与实验结果显著相关，特异性达0.948。通过邻域知识图谱分析，发现6种已批准药物的新型作用，如Tinoridine与HTR4的关联为胃肠道疾病治疗提供新线索，Nicergoline与CHRM3的相互作用揭示了其治疗阿尔茨海默症的潜在机制。

【结论与意义】
该研究突破了传统DTI预测的架构局限，首次系统证明了hGPCR化学空间的网络同质性特性。CSNN框架通过LaF机制，将训练自由预测与神经网络相结合，实现了：1) 数据覆盖率从370K提升至1.3M；2) 发现14种新型DTI；3) 建立实验-计算协同验证范式。

研究同时揭示了当前DTI数据的局限性：公共数据的非独立同分布采样可能导致同质性高估。未来工作需拓展至非GPCR靶点，并开发可解释的端到端架构。这项成果不仅为药物安全性评估提供了新工具，更为网络医学时代的靶点发现树立了新范式，其酵母平台与计算方法相结合的策略，为天然产物生物合成等生物技术领域开辟了新途径。