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蝙蝠寿命长且患癌率低，为探究其抗癌机制，研究人员对 4 种蝙蝠的原代成纤维细胞展开研究。结果发现蝙蝠成纤维细胞易被 2 个致癌 “打击” 转化，还具有独特的 p53 相关抗癌特性。该研究为理解抗癌机制提供新视角。
在自然界中，蝙蝠是一类十分独特的生物。许多蝙蝠物种寿命很长，能活 20 - 40 年甚至更久，按体型预测它们的寿命本不该如此长，可它们却打破了常规。而且，令人惊奇的是，在野生和圈养的长寿蝙蝠群体中，极少甚至几乎没有肿瘤被报道。这一现象引发了科学界的好奇：蝙蝠究竟是如何做到在拥有漫长寿命的同时，还能保持极低的患癌率呢？为了解开这个谜团，来自美国罗切斯特大学（University of Rochester）、爱尔兰都柏林大学学院（University College Dublin）等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
此前，虽然有研究对蝙蝠的基因组进行了分析，发现其免疫系统存在多种适应性变化，肿瘤抑制基因、DNA 损伤检查点和 DNA 修复途径基因等也有积极选择的特征，但对于蝙蝠原代细胞的恶性转化，除了近期一项研究外，几乎没有进行过实验探究。在不同物种中，体外恶性转化所需的致癌 “打击” 数量差异很大，这在一定程度上反映了不同物种体内对癌症形成的固有屏障差异。比如人类成纤维细胞需要 5 个突变 “打击” 才会发生恶性转化，而小鼠细胞仅需 2 个。那么，蝙蝠细胞在这方面又有怎样的表现呢？这正是此次研究聚焦的关键问题。
研究人员选取了 4 种来自不同蝙蝠家族、涵盖两个蝙蝠亚目的蝙蝠物种，分别是小棕蝠（Myotis lucifugus）、大棕蝠（Eptesicus fuscus）、洞穴花蜜蝠（Eonycteris spelaea）和牙买加果蝠（Artibeus jamaicensis） 。通过多种关键技术方法，对蝙蝠的抗癌机制展开全面研究。研究人员运用端粒重复扩增协议（TRAP）检测端粒酶活性；通过软琼脂实验和小鼠异种移植实验探究恶性转化所需的 “打击” 数量；利用 γ 辐射诱导细胞衰老，通过 BrdU 掺入实验、衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SAβ - gal）染色等检测细胞衰老情况；采用 RNA 测序分析基因表达变化，以及运用生物信息学方法分析 TP53 基因拷贝数等。实验所用的细胞样本，如小棕蝠的翼成纤维细胞来自密歇根大学 Richard Miller 的收藏，其他蝙蝠的成纤维细胞分别从相应大学的蝙蝠群体中分离获得。
研究结果
- 端粒酶活性：研究发现，这 4 种蝙蝠的翼成纤维细胞以及多种组织都具有端粒酶活性。其中，小棕蝠和大棕蝠的成纤维细胞端粒酶活性较强，且该活性在细胞多次分裂过程中能持续存在。这一结果表明，蝙蝠体细胞中的端粒酶活性与其他一些哺乳动物不同，其维持机制有独特之处123。
- 恶性转化：令人意外的是，蝙蝠成纤维细胞只需两个致癌 “打击”，即激活 HRasG12V 并抑制 p53 或 pRb 通路，就能实现恶性转化。在软琼脂实验中，过表达 HRasG12V 与 SV40 LT 的突变体组合足以使蝙蝠成纤维细胞形成集落；在小鼠异种移植实验中，经转化的细胞能形成肿瘤。这说明蝙蝠成纤维细胞在体外相对容易发生恶性转化，与其他一些长寿物种相比，其细胞内在的抗癌屏障似乎并不明显456。
- 应激诱导的早熟性衰老（SIPS）：用 γ 辐射诱导细胞衰老后，部分蝙蝠成纤维细胞的 SIPS 水平相较于小鼠和人类细胞有所减弱。例如，小棕蝠和牙买加果蝠在 10 Gy 辐射下，衰老细胞数量比人类细胞少四倍。同时，蝙蝠衰老细胞的衰老相关分泌表型（SASP）因子表达较低，干扰素反应也明显低于非蝙蝠物种，这意味着蝙蝠可能在一定程度上避免了衰老带来的负面炎症影响789。
- p53 活性：蝙蝠成纤维细胞在受到 γ 辐射后，凋亡显著增加。研究发现，蝙蝠成纤维细胞的基础 p53 转录活性比人类和小鼠更高，其 TP53 转录本水平也更高。而且，在 p53 的调控和靶基因方面，如 BAX、MDM2、WRAP53 等基因的表达都呈现出与其他物种不同的特点。此外，部分蝙蝠物种如小棕蝠和大棕蝠还存在 TP53 基因拷贝数的扩增，这可能与它们较高的 p53 活性有关101112。
- 免疫监视：通过对蝙蝠皮肤组织转录组的分析，研究人员发现蝙蝠皮肤中自然杀伤细胞（NK 细胞）相关转录本特征的表达高于非蝙蝠物种。这一结果表明，蝙蝠可能依赖增强的免疫监视来清除体内的癌前细胞，尽管目前还缺乏直接的实验证据，但为解释蝙蝠的抗癌机制提供了新的方向1314。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，研究人员发现蝙蝠成纤维细胞虽然具有一些促肿瘤发生的特征，如活跃的端粒酶、缺乏复制性衰老以及容易发生致癌转化等，但它们同时也具备一系列抗肿瘤特性。比如，对基因毒性应激的增强凋亡反应、较低的 SASP 和炎症反应，以及较高的肿瘤抑制蛋白 p53 表达等。研究人员推测，在体内，蝙蝠可能更依赖非细胞自主的肿瘤抑制机制，如增强的免疫监视来对抗癌症。
这项研究意义重大，它揭示了蝙蝠独特的抗癌机制，为理解生物体如何抵抗癌症提供了新的视角。以往对哺乳动物抗癌机制的研究主要集中在少数物种上，而蝙蝠作为一种长寿且抗癌能力强的特殊物种，其研究成果为抗癌领域的发展提供了新的思路和方向。未来，有望基于这些发现，进一步探索蝙蝠免疫系统在抗癌过程中的具体作用机制，或许能为人类抗癌研究和治疗策略的开发提供有价值的参考，推动抗癌医学领域的发展。
