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中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）病因不明，限制治疗与预防。研究人员对其开展全基因组关联研究，发现 PTPRB 基因低频错义变异 rs113791087 与 CSC、静脉曲张、青光眼相关。这为相关疾病治疗提供新方向。
在眼科疾病的研究领域中，中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）一直是个令人头疼的难题。CSC 是一种常见的眼部疾病，主要表现为中央视网膜下液体积聚，常常 “瞄准” 30 到 50 岁的人群，导致他们视力下降。全球范围内，CSC 的发病率可不低，不同地区的年发病率在 5.8:100,000 至 34:100,000 之间，在印度甚至有高达 1.7% 的患病率。目前，CSC 的病因仍然是个未解之谜，这使得开发有效的治疗方法和预防手段变得异常困难。虽然已经知道一些风险因素，比如使用皮质类固醇和怀孕，但这些因素导致 CSC 的具体机制却不清楚。而且，现有的治疗方法，像光动力疗法，对很多患者效果并不理想。
为了揭开 CSC 的神秘面纱，来自芬兰、美国等多个国家的研究人员组成了一个强大的团队。芬兰的 FinnGen 研究项目、美国的百万退伍军人计划（Million Veteran Program）、“我们所有人” 研究计划（All of Us Research Program）等都参与其中。他们开展了一项大规模的研究，旨在寻找与 CSC 相关的基因变异，以及这些变异与其他眼部疾病和血管疾病之间的联系。
这项研究成果发表在《Nature Communications》上，具有重大的意义。它为理解 CSC 以及相关眼部和血管疾病的发病机制提供了新的视角，为开发更有效的治疗方法指明了方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本数据收集方面，利用了 FinnGen、百万退伍军人计划、“我们所有人” 研究计划以及欧洲慢性 CSC 队列等多个样本队列。在基因分析技术上，运用了全基因组关联研究（GWAS），对不同队列的样本进行基因分型和分析；还通过光学相干断层扫描（OCT），观察视网膜的微观结构变化；表型组关联研究（PheWAS）则用于探索基因变异与多种疾病表型之间的关系 。
下面来看看具体的研究结果：
- CSC 与 PTPRB 基因变异的关联：研究人员在 FinnGen 队列中进行全基因组关联研究，发现 PTPRB 基因上的低频错义变异 rs113791087 与 CSC 显著相关。携带该变异的 G 等位基因会使患 CSC 的风险增加（OR = 2.85）。通过精细定位分析，确定该变异是该基因座中最有可能的因果变异。在排除年龄相关性黄斑变性（AMD）等可能的混杂因素后，这种关联依然显著。在其他三个独立研究队列（百万退伍军人计划、“我们所有人” 研究计划和欧洲慢性 CSC 队列）中进行重复验证和荟萃分析，进一步证实了 rs113791087 与 CSC 的关联（OR = 3.06） 。
- rs113791087 与视网膜异常的关系：研究人员对英国生物银行（UK Biobank）中携带 rs113791087 不同基因型的参与者进行 OCT 检查。结果发现，携带 GT 或 GG 基因型的参与者，其视网膜色素上皮（RPE）层的异常患病率比 TT 基因型的参与者高出 56%，这表明该变异可能会导致视网膜结构的改变。
- rs113791087 与其他疾病的关联：通过在 FinnGen 队列中进行表型组关联研究，发现 rs113791087 与下肢静脉曲张、静脉血栓栓塞、胸腔积液和青光眼等疾病存在显著关联。携带该变异会增加下肢静脉曲张和静脉血栓栓塞的发病风险，同时降低青光眼的发病风险。在多个队列的荟萃分析中，这些关联也得到了进一步验证。例如，在荟萃分析中，rs113791087 与下肢单纯性静脉曲张的风险增加相关（OR = 1.31），与青光眼风险降低相关（OR = 0.82） 。
- PTPRB 基因的表达及变异影响：研究人员分析了公开的眼部单细胞 RNA 测序数据集，发现 PTPRB 基因在眼部组织的血管内皮细胞中高表达，特别是在脉络膜的毛细血管、动脉和静脉内皮细胞中。对 rs113791087 变异进行结构预测分析，发现该变异位于血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）的细胞外结构域，可能会影响 VE-PTP 与 VE-cadherin 的结合，且结构预测分析表明该变异具有潜在的致病性。此外，研究人员还对 PTPRB 基因的预测功能缺失（pLOF）变异进行分析，发现携带这些变异的参与者患 CSC、静脉血栓栓塞等疾病的风险增加 。
研究结论和讨论部分再次强调了这些发现的重要性。此次研究确定了 PTPRB 基因的低频错义变异 rs113791087 与 CSC、静脉曲张和青光眼之间的关联，首次明确指出 VE-PTP 在眼部和全身血管疾病中的重要作用，有力地支持了脉络膜血管功能障碍在 CSC 发病中起主要作用的观点。这一发现为 CSC 及相关疾病的治疗开辟了新的方向，例如，Tie-2 和 VE-cadherin 通路可能成为潜在的治疗靶点。不过，研究也存在一些局限性，比如 CSC 患者的确诊大多依据 ICD - 10 编码，rs113791087 变异的具体功能尚不明确，其影响疾病发生的机制是否贯穿整个生命过程也有待研究，而且相关分析主要局限于欧洲血统的患者。尽管如此，这项研究依然为未来的研究和临床治疗提供了重要的基础和方向，有望推动眼部和血管疾病治疗领域的重大突破 。
