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前列腺癌（PCa）存在显著的种族差异，非洲男性受影响更大，但 Y 染色体在其中的作用未被充分研究。研究人员对 106 名非洲和 57 名欧洲 PCa 患者进行 Y 染色体检测，发现非洲患者 Y 染色体致瘤事件更多等结果，为 PCa 精准医疗提供参考。
在医学研究的广阔领域中，前列腺癌（PCa）如同一个顽固的 “健康杀手”，严重威胁着男性的生命健康。令人担忧的是，这种疾病存在着显著的种族差异，非洲男性受到的影响尤为严重。然而，以往的基因组分析研究却忽视了男性特有的 Y 染色体在其中所扮演的角色。Y 染色体虽然个头小，基因数量也不多，但它的结构极其复杂，富含重复元素和片段性重复序列，存在全染色体范围的拷贝数变异（CNV）。这些特性使得 Y 染色体的测序困难重重，也导致它在众多疾病研究中被 “冷落”。但 Y 染色体的遗传具有高度的父系特异性，与前列腺癌的遗传性和种族特异性存在共通之处，这就为研究人员打开了新的研究思路：Y 染色体是否在前列腺癌的发生、发展以及不同种族的差异中发挥着关键作用呢？为了解开这个谜团，来自澳大利亚悉尼大学、南非比勒陀利亚大学等多个研究机构的研究人员携手开展了一项深入研究 。
研究人员精心挑选了 106 名非洲男性和 57 名欧洲男性的前列腺癌患者作为研究对象，这些患者均经组织病理学确诊为未经治疗的原发性前列腺癌，且病情多为侵袭性。研究人员对他们的血液和肿瘤中的 Y 染色体数据进行了全面分析，试图从遗传和体细胞变异的角度，探寻 Y 染色体与前列腺癌种族差异之间的联系。最终，这项研究取得了一系列重要成果，相关论文发表在了《iScience》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本选取上，构建了包含 106 名非洲和 57 名欧洲 PCa 患者的队列。在基因分析方面，利用多种工具进行 Y 染色体单核苷酸变异（SNV）检测、拷贝数变异（CNV）分析 ，如通过 GATK、cn.MOPS 和 CNVkit 等工具对生殖系和体细胞 CNV 进行分析；运用 Y-leaf v3.0 预测 Y 单倍群，结合 RAxML-ng 构建系统发育树来探究 Y 染色体的进化关系。
下面来看具体的研究结果：
- ChrY 系统发育和未被捕获的非洲祖先亚系：通过系统发育分析，研究人员发现非洲男性和欧洲男性的 Y 单倍群存在明显差异。非洲男性中主要是 E 单倍群（81.1%），还有 A 和 B 单倍群，这些单倍群代表了现代人类父系进化树的根部区域，且存在许多未被捕获的 Y 单倍群多样性，如 A-M51 和 B-Y32479 等序列的新分支。欧洲男性则以 R 单倍群（58%）为主 。同时，非洲男性的 chrY 单核苷酸变异（SNVs）和小插入缺失（indels）数量明显多于欧洲男性，但 chrY 变异的群体内差异却小于欧洲男性，这与非洲人群的迁徙历史有关。此外，部分欧洲患者携带与非洲相关的 E 单倍群亚分支，且与非洲患者共享一些变异，如 USP9Y 的 rs7067496 变异123。
- Y 单倍群与 PCa 风险之间无关联：研究人员对患者的 Y 单倍群与前列腺癌风险进行关联分析，发现无论是整体分析，还是按种族分组分析，主要 Y 单倍群与侵袭性前列腺癌风险之间均无显著关联。即使采用 “treeWAS” 方法校正群体结构后，也未发现显著关联45。
- 潜在有害的生殖系 chrY 变异：研究共检测到 13 个非同义生殖系 SNVs，经过筛选后确定了 8 个潜在有害变异（PDVs）。欧洲男性携带罕见 PDV 的概率是非洲男性的 3.1 倍，且欧洲男性的 PDV 多影响 USP9Y 或 TBL1Y 基因，而非洲男性则多涉及 UTY 或 KDM5D 基因。这些基因在癌症发生发展中可能具有重要作用，如 USP9Y 与肺癌肿瘤发生有关，KDM5D 可影响前列腺癌的侵袭性和对药物的敏感性6713。
- 生殖系 chrY CNVs 在非洲患者中常见：在生殖系 CNV 分析中，研究人员发现非洲患者的 CNV 事件更为普遍。非洲患者中 91.5% 存在 CNV，而欧洲患者仅为 28%。非洲患者的 CNV 多影响 RBMY1A1、RBMY1F 等基因，欧洲患者则较少出现蛋白编码基因的 CNV 损失，仅 1 例患者有 4 个基因的 CNV 增益89。
- 体细胞拷贝数改变对非洲肿瘤的影响更大：与生殖系变异不同，虽然非洲和欧洲患者的 chrY 体细胞小变异数量无显著差异，但在体细胞拷贝数改变（SCNAs）方面，非洲肿瘤明显多于欧洲肿瘤。非洲肿瘤中 SCNAs 影响的基因数量是欧洲肿瘤的近 3 倍，且非洲肿瘤中常见的 SCNAs 涉及 PRY、PRY2 等多个基因，而欧洲肿瘤中这些基因的改变较少。此外，DDX3Y 和 USP9Y 的 CNV 损失在两种族肿瘤中均有出现，但非洲肿瘤还存在这两个基因的 CNV 增益情况101114。
- chrY 缺失（LOY）不显著：研究人员通过计算 Y 染色体在血液和肿瘤中的 ploidy 值来评估 LOY 情况，发现大多数患者未出现显著的 LOY。仅 1 例非洲患者的肿瘤出现部分 LOY，这表明在前列腺癌中，LOY 虽罕见，但可能对疾病进展产生影响，且不同种族在 LOY 方面的差异还需进一步研究1215。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。它首次深入探究了 Y 染色体变异与前列腺癌种族差异之间的关系，发现了非洲人群中独特的 Y 染色体亚结构，明确了不同种族在生殖系和体细胞 Y 染色体变异上的差异。这些差异可能与非洲男性前列腺癌治疗抵抗和死亡率升高有关，为后续开发针对不同种族的前列腺癌精准医疗方案提供了关键依据，也呼吁在基因组研究中应更多地关注 Y 染色体，以完善对前列腺癌的认知，推动前列腺癌治疗领域的发展，让更多患者受益。
