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为解决恶性细胞在癌症治疗中存在众多逃逸途径的问题，来自瑞士博特纳免疫工程研究所等机构的研究人员开展了将用于其他目的的药物（如抗抑郁药、抗纤维化药等）与化疗联合治疗癌症的研究。结果发现这些重新利用的药物有增效作用，这为癌症治疗提供了新思路。
尽管在改善多种癌症的治疗方面已取得进展，但研究人员逐渐意识到，恶性细胞依然有着数量惊人的逃逸路径。堵住一条，似乎又会开辟出另一条。
近期多项研究表明，若将化疗与最初用于其他目的的药物（比如治疗抑郁症、减轻炎症、治疗心力衰竭或肺纤维化的药物）联合使用，可能会提高化疗效果。作为主要治疗药物的补充，这些重新利用的药物可能会产生意想不到的叠加或协同效应，有助于阻断更多癌细胞的逃逸路径。而且，许多这类药物已经通过了漫长且昂贵的监管审批流程。这一优势能帮助研究人员避开那些减缓新型抗癌药物研发进程的高昂成本和漫长周期。
“针对多方面致癌信号网络的联合治疗前景广阔，” 近期一篇关于该策略的综述断言，“重新利用的药物为这一挑战提供了潜在解决方案，可将已知化合物用于新的适应症。”
跨越屏障
在某些情况下，了解癌细胞所处的环境生态位有助于制定治疗策略。最近一项研究发现，对于早期 HER2 阴性乳腺癌患者，在标准化疗的基础上添加一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，可提高患者的生存率。抗纤维化药物尼达尼布（nintedanib）似乎是通过降低肿瘤微环境中过高的纤维化水平发挥作用。正如该研究的作者所指出的，“肿瘤进展与纤维化导致的细胞外基质硬化有关”。而放松细胞外基质可以增强靶向化疗的效果。
瑞士巴塞尔博特纳免疫工程研究所的贝伦德?斯尼德（Berend Snijder）博士领导了另一项研究，该研究表明一种名为沃替西汀（vortioxetine）的廉价抗抑郁药可以缩小胶质母细胞瘤（glioblastoma）肿瘤，尤其是与现有化疗方法联合使用时。斯尼德博士是进行大规模基因筛查的专家，他采用了一种高通量筛选技术，以评估人体血液和组织（包括血癌样本）对各种药物的反应。他表示，这项技术能够在单细胞分辨率下描述治疗反应，从而为个体患者确定可行的治疗方案。
基于初步的成功，斯尼德博士开始思考这种高通量筛选技术是否也适用于实体瘤。几位临床合作伙伴建议他在胶质母细胞瘤上进行尝试，因为这种疾病急需新的治疗方案。“胶质母细胞瘤对患者来说不仅是一种可怕的疾病，而且它就像临床试验失败的‘墓地’，” 他说道。
斯尼德博士及其团队筛选了多种已知能够穿过血脑屏障（这是任何针对脑癌的药物必备但不充分的特性）的药物。他们从胶质母细胞瘤手术中获取患者的癌细胞和神经细胞的复杂混合物，利用机器学习过程将每个细胞分类为癌细胞或健康细胞。在每个测试孔中，他们评估细胞对不同药物或药物组合的反应。“令人兴奋的反应是，我们看到一种药物杀死癌细胞的速度比杀死同一孔中健康细胞的速度更快，” 他说，“所以，这实际上是在努力维持健康细胞存活和杀死癌细胞之间的一场内部‘竞争’。”
他们发现，一部分神经活性药物能够以比杀死健康细胞高得多的比率选择性杀死癌细胞，其中沃替西汀的效果最佳。有趣的是，大约 10 种最有效的药物具有不同的已知作用模式；这种差异表明可能存在更复杂的作用机制。斯尼德博士及其同事进一步的建模和分析表明，除了它们的传统作用外，这些药物以某种方式激活了一条信号通路，使钙离子迅速流入胶质母细胞瘤细胞，并引发一系列信号级联反应，阻断癌细胞的增殖并最终杀死它们。
这一发现目前仍局限于在源自患者的细胞中的抗肿瘤活性，还需要在临床试验中进行测试。不过，斯尼德博士表示，结果表明沃替西汀和其他一些候选药物与现有化疗联合使用时，可能会产生强大的协同效应。传统的胶质母细胞瘤药物似乎对更成熟的癌细胞略有偏好，而新的候选药物似乎针对的是更不成熟、类似干细胞的胶质母细胞瘤细胞亚群。“很直观就能想到，如果你只杀死其中一种细胞，可能不如找到能同时杀死两种细胞的药物效果好，” 他说。
意外发现与协同作用
在一些研究工作中，偶然的发现带来了涉及重新利用药物的潜在策略。费城宾夕法尼亚大学妇产科和宾夕法尼亚卵巢癌研究中心的马修?克纳尔（Matthew Knarr）博士在研究神经如何侵入卵巢肿瘤时，发现了一些奇怪的现象。
他所研究的卵巢肿瘤细胞在特定培养基中生长时，通常会聚集成三维球状。然而，当克纳尔博士添加一种名为毛喉素（forskolin）的植物衍生化合物时（他原本认为这种化合物会促进神经细胞向肿瘤球体生长），肿瘤细胞却完全停止了生长。“这是我的第一个线索，” 他回忆道，“我当时就想，‘哦，这很有趣。我想知道它是不是对癌细胞做了什么’，然后就开启了深入研究。”
在初步测试表明毛喉素降低了卵巢癌细胞的活力后，克纳尔博士与宾夕法尼亚卵巢癌研究中心主任罗尼?德拉普金（Ronny Drapkin）博士实验室的同事们展开了更深入的研究。克纳尔博士发现，这种分子已被用于治疗青光眼，并被测试用于治疗心力衰竭和其他疾病的潜力。一种水溶性且更适合临床使用的合成衍生物，称为环磷腺苷葡胺（colforsin daropate），保留了类似的生物活性。
在实验室中，大量实验表明这种合成药物能够选择性杀死卵巢癌细胞，并使小鼠体内的肿瘤缩小。当它与常用药物顺铂（cisplatin）联合使用时，抗癌效果更为显著。“我们展示了大量数据，表明它们协同作用得非常好，” 克纳尔博士说。例如，注射了对顺铂耐药的卵巢癌细胞的小鼠，即使接受顺铂治疗最终仍会死亡。然而，在注射癌细胞后同时接受顺铂和环磷腺苷葡胺治疗的小鼠存活时间明显更长；在研究结束时，一些小鼠幸存者仍然活着。
根据一份旧报告（克纳尔博士希望对此进行测试），这种协同作用的一种可能机制是卵巢癌细胞对顺铂的摄取增加。该实验室的初步研究还表明，环磷腺苷葡胺降低了癌蛋白 Myc 的水平。在卵巢癌患者中，相当一部分人存在 Myc 扩增，这表明他们可能是首先进行靶向治疗的合适亚群。
不过，克纳尔博士提醒，还需要进行更多研究来测试这种药物的普适性和安全性，目前也不清楚它是通过与什么结合来实现其细胞毒性作用的。“在研究药物时，人们往往想找出主要机制，但通常同时会有多种作用机制在起作用，” 他指出。
同样，斯尼德博士希望开展临床试验，严格测试沃替西汀作为胶质母细胞瘤标准治疗补充药物的安全性和有效性。由于有传闻称，在缺乏更好的胶质母细胞瘤治疗方案的情况下，绝望的患者已经在自行尝试使用这种抗抑郁药，这一目标变得更加紧迫。
斯尼德博士表示，重新利用药物来改善化疗仍然面临认知问题和资金短缺的困扰，部分原因是 “它不是那种全新的热门事物”。然而，他坚信，采用优化现有治疗方案的思路（无论是寻找与已知化疗药物更好的搭配，还是探索其他药物的非标签效应）将带来切实的益处。“我们现在有很多已知基本安全、已获批且可获取的药物，但总体而言，我认为我们在为患者匹配正确治疗方案方面做得很差，还有很大的改进空间。”
