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这篇综述聚焦于抗体偶联药物（ADCs）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗实体瘤的研究。阐述了联合治疗的生物学机制，总结了不同靶点的临床研究数据，探讨了安全性、再挑战问题，展望了 ADCs 发展前景，为癌症治疗提供新思路。
一、引言
免疫检查点抑制剂（ICIs），像以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的这类药物，能激活免疫细胞来发挥抗肿瘤作用，原理是阻断免疫检查点与其配体的结合，从而解除免疫抑制。不过，只有部分患者能从中获益，所以探索联合治疗很有必要。近年来，以抗体偶联药物（ADCs）为代表的新型抗体类大分子复合物备受关注。ADCs 由抗体、有效载荷（一种高效细胞毒性药物分子）和连接两者的接头组成。它通过抗体与靶细胞表面抗原结合，被内化后释放有效载荷，进而发挥细胞毒性作用，为多种实体瘤提供了精准有效的治疗策略。自 2013 年首个 ADCs 获批用于治疗实体瘤以来，已有 9 种 ADCs 被批准用于不同适应症的晚期实体瘤，但耐药问题依旧难以避免。研究发现，ADCs 不仅能靶向抗原、释放有效载荷来诱导肿瘤细胞死亡，还能引发免疫原性细胞死亡（ICD），改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。ICIs 则可以通过激活 T 细胞释放免疫抑制，两者联合应用成为癌症治疗领域的研究热点。本综述将围绕 ADCs 联合免疫治疗的研究进展展开，涵盖作用机制、临床试验结果及未来发展方向，为癌症个体化治疗提供新的思路。
二、ADCs 联合 ICIs 的生物学机制
ADCs 通过识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原被内化，随后其接头降解，释放有效载荷触发细胞凋亡。部分有效载荷还能通过旁分泌作用杀死附近的非靶向细胞，这一过程不依赖于细胞表面靶抗原的表达。ADCs 的有效载荷主要包括微管抑制剂（如 MMAE、MMAF、DM1、DM4 ）、DNA 损伤剂（如 Calicheamicin、PBD、Duocarmycin）和拓扑异构酶抑制剂（如 SN38、DXd ）。此外，ADCs 还能通过单克隆抗体部分介导的效应功能，如抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC），进一步增强对肿瘤细胞的杀伤。
ADCs 在杀死肿瘤细胞的同时，能减少对其他正常器官的损伤，不仅提高了药物疗效，还增强了肿瘤的免疫原性。ADCs 增强 ICIs 疗效的关键机制之一是诱导 ICD。ICD 是一种程序性细胞死亡，与传统凋亡不同，它会释放肿瘤相关抗原（TAA）和损伤相关分子模式（DAMP）。DAMP 包括细胞表面暴露的钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白（HSP70 和 HSP90），以及细胞外释放的免疫刺激因子，如三磷酸腺苷（ATP）、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）和细胞因子等 。这些分子被树突状细胞（DCs）识别、摄取和处理，随后 DCs 将其呈递给主要组织相容性复合体（MHC II）分子，从而激活 CD8+细胞毒性 T 细胞和 CD4+辅助性 T 细胞。
以往研究表明，微管解聚化合物（如长春新碱）能有效诱导 DCs 的表型和功能成熟，而微管稳定剂（如紫杉醇）则无此作用。而且，这些药物的抗肿瘤作用依赖于完整的免疫系统，在免疫缺陷小鼠中会明显减弱。重要的是，即便没有肿瘤细胞死亡，这些效应依然存在。DCs 激活 CD8+细胞毒性 T 细胞，但浸润的 CD8+T 细胞的功能会受到免疫检查点分子 PD-1 和 CTLA-4 的抑制，使用 ICIs 能有效释放并维持 T 细胞对肿瘤的反应。相关临床前试验也证实了 ADCs 联合免疫治疗的协同抗肿瘤效应。例如，在以微管解聚剂为有效载荷的 ADCs 联合 ICIs 治疗接种 MC38 肿瘤小鼠的临床试验中，联合治疗组（7 只）比 ADCs 单药组（1 只）和 ICIs 单药组（3 只）有更多小鼠实现完全肿瘤排斥 。同样，拓扑异构酶 I 抑制剂（如曲妥珠单抗德鲁昔康，T-DXd）也有类似效果。
临床前研究还表明，ADCs 可以通过促进记忆 T 细胞的产生实现长期抗肿瘤免疫，这一现象得到了一些体内研究结果的支持。D’Amico 等人用含蒽环类衍生物有效载荷的 HER-2 靶向 ADCs 治疗人源化 HER-2 表达（HER-2+）纯合子小鼠，完全治愈的小鼠再次接种原始 HER-2+癌细胞或其他不同谱系的肿瘤细胞后，接种原始 HER-2+癌细胞的小鼠仍处于完全缓解状态，而接种不同谱系肿瘤细胞的小鼠则迅速长出肿瘤。Iwata 等人也观察到，对 T-DXd 完全应答的纯合子小鼠模型能完全排斥再次接种的癌细胞，而未经预处理的对照小鼠中，相同肿瘤细胞则快速生长。在 Disitamab vedotin（RC48）联合免疫检查点抑制剂的临床前研究中也有类似发现。
三、不同 ADCs 联合 ICIs 的临床研究数据
基于 ADCs 和 ICIs 联合治疗癌症的临床前理论依据，众多临床研究开展起来，旨在评估这种联合治疗的临床可行性、安全性和疗效。
- HER-2 靶点：HER-2 在多种癌症（如乳腺癌、尿路上皮癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等）中高表达，是一个有前景的治疗靶点。曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）是首个获批用于实体瘤的 ADCs。多项联合试验结果显示，在 PD-L1 阳性患者中，联合治疗的客观缓解率（ORR）更高，疗效优势更显著，但在 PD-L1 阴性患者中，联合治疗未显示出显著临床意义。
T-DXd 目前是治疗 HER-2 阳性实体瘤的研究热点。在 Ib 期 DS8201-A-U105 试验的乳腺癌部分，45 例 HER-2 阳性乳腺癌患者接受 T-DXd 联合纳武利尤单抗治疗，中期分析显示，HER-2 阳性患者的 ORR 为 65.6%，中位无进展生存期（mPFS）为 11.6 个月；HER-2 低表达患者的 ORR 为 50.0%，mPFS 为 7.0 个月。在该试验的尿路上皮癌部分，HER-2 高表达（IHC 3+/2+）的转移性尿路上皮癌（mUC）患者接受联合治疗后，ORR 为 36.7%，mPFS 为 6.9 个月，中位总生存期（mOS）为 11.0 个月。正在进行的 HUDSON 试验评估了度伐利尤单抗联合 T-DXd 治疗 HER-2 过表达（HER-2e）或 HER-2 突变（HER-2m）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，HER-2m 患者在 ORR（35.0% vs. 26.1%）、PFS（5.7 vs 2.8 个月）和 OS（10.6 vs 9.5 个月）方面均优于 HER-2e 患者。DS8201-A-U106 研究评估了帕博利珠单抗联合 T-DXd 治疗 HER-2e 和 HER-2m NSCLC 患者的抗肿瘤效果，最新中期分析显示，两组患者均显示出显著抗肿瘤活性（ORR：54.5% vs 66.7%；mPFS：15.1 vs 11.3 个月） 。此外，还有试验在评估 T-DXd 联合免疫治疗以及 T-DXd、免疫治疗和化疗三联疗法在 HER-2 阳性 mBC 患者中的疗效，DESTINY-Gastric03 试验也在探索 T-DXd 联合免疫治疗用于晚期 / 转移性 HER-2+食管、胃或胃食管交界腺癌（GEJA）患者的治疗。
RC48-C013 是一项评估 RC48 联合免疫治疗 HER-2 阳性晚期胃癌或胃食管交界（G/GEJ）及其他实体瘤的 I 期试验，接受推荐 II 期剂量（RP2D）治疗的患者 ORR 达到 50.0%，显著高于 RC48 单药治疗的 24.8%。即使在 HER-2 低表达的 G/GEJ 患者中，ORR 也达到 46.0%。进一步分析表明，初治患者的疗效优于先前接受过抗 HER-2 治疗的患者，ORR（53% vs 43%）、mPFS（6.1 vs 4.2 个月）和 mOS（24.7 vs 11.9 个月）均有显著改善。此外，PD-L1 CPS≥1 且接受 RP2D 治疗的患者 ORR 更高，PFS 和 OS 更长。RC48-C014 是另一项针对局部晚期 / 转移性尿路上皮癌（la/mUC）的 Ib/II 期试验，最新数据分析显示，患者的 mOS 为 33.1 个月，mPFS 为 9.3 个月，ORR 高达 73.0%，在长期随访中显示出显著疗效和 OS 优势。
2. Trop-2 靶点：近年来发现，人滋养层表面抗原（Trop-2）在多种实体瘤中表达显著上调，与肿瘤细胞增殖、生长、转移及不良预后密切相关。
Sacituzumab govitecan（SG）是首个 Trop 2 靶向 ADCs。在 Saci-IO HR+试验中，评估了 SG 联合帕博利珠单抗治疗先前接受过治疗的三阴性和激素受体阳性 / HER-2 阴性（HR+/HER-2-）转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效。在 PD-L1 阳性（CPS≥1）的 HR+/HER-2-患者中，联合治疗组（A 组）相比单药组（B 组），中位 PFS 延长了 4.4 个月（11.1 vs 6.7 个月），中位 OS 延长了 6 个月（18.5 vs 12.5 个月） 。在 Morpheus-TNBC 试验中，SG 联合阿替利珠单抗显示出获益趋势（12.2 vs 5.9 个月），尽管 PFS 数据尚未成熟。比较这两项试验中联合治疗部分的疗效数据，发现 SG 联合阿替利珠单抗的抗肿瘤活性明显优于 SG 联合帕博利珠单抗，ORR 分别为 76.7% 和 21.2%，中位 PFS 分别为 12.2 个月和 8.4 个月 。EVOKE-02 研究的最新数据表明，无论组织学类型（鳞状或非鳞状），SG 联合帕博利珠单抗在未经治疗的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中均显示出抗肿瘤活性。
Datopotomab deruxtecan（Dato）是一种以拓扑异构酶 I 抑制剂为有效载荷的 Trop-2 靶向 ADCs。在 BEGONIA 试验中，转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者接受 Dato 联合度伐利尤单抗治疗，ORR 达到 79.0%（62 例患者中有 6 例完全缓解（CR），43 例部分缓解（PR） 。另一项 Dato 联合帕博利珠单抗（± 铂类类似物）治疗 NSCLC 的 Ib 期试验数据显示，在任何 PD-L1 表达状态的患者中，双药和三药联合治疗均显示出持久的抗肿瘤活性。另一种 Trop-2 靶向 ADCs 药物 SKB264，在初治晚期 NSCLC 患者中也显示出有前景的抗肿瘤疗效结果（ORR 为 48.6%），目前还有多项 SKB264 的 III 期临床试验正在进行中。
3. Nectin-4 靶点：Enfortumab vedotin（EV）是一种靶向 Nectin-4 的 ADCs，已获批单药用于治疗铂类和 ICIs 难治的晚期尿路上皮癌（aUC）。在 III 期 EV-302 试验中，EV 联合帕博利珠单抗在先前未经治疗的 a/mUC 患者中显示出显著疗效，mPFS 为 12.5 个月，明显优于化疗组的 6.3 个月；mOS 为 31.5 个月，几乎是化疗组的两倍；联合治疗组的 ORR 也显著高于化疗组（67.7% vs. 44.4%），疾病进展风险降低了 55%，死亡风险降低了 53%。在 II 期 EV-202 研究中，EV 单药治疗头颈部癌（HNC）患者的确认 ORR 为 23.9%，超过了预先设定的阈值（17.5%），显示出良好的抗肿瘤活性，为评估 EV 联合帕博利珠单抗治疗 HNC 提供了依据。
4. 其他新靶点：Mirvetuximab soravtansine（MIRV）在 FRα 阳性晚期或复发性子宫内膜癌（EC）患者的 I 期剂量扩展研究中显示出良好的耐受性和单药活性。随后的 II 期研究评估了其联合帕博利珠单抗的疗效，16 例患者的 ORR 为 37.5% 。Tisotumab vedotin（TV）是一种靶向组织因子（TF）的 ADCs，在复发性 / 转移性宫颈癌（r/mCC）的 Ib/II 期研究中，TV 联合贝伐单抗、帕博利珠单抗或卡铂用于一线、二线或三线治疗时，显示出有前景的抗肿瘤活性 。Tusamitamab ravtansine（一种靶向 CEACAM5 的 ADC）联合帕博利珠单抗在晚期非鳞状 NSCLC 的 Ib/II 期试验中显示出初步阳性结果，ORR 为 47.8%，mPFS 为 11.6 个月，中位缓解持续时间（mDOR）为 12.4 个月 。还有几种针对 Claudin 18.2（主要用于胃肠道肿瘤）的药物正在进行临床试验，其中一项 Ib/II 期临床试验显示，6 例可评估疗效的患者中有 3 例达到 PR，Ib 期的最佳总体缓解率（BOR）为 50%。
四、ADCs 联合 ICIs 的安全性和再挑战
- 药物安全性和不良反应：在 T-DM1 联合免疫治疗的非随机早期临床试验中，常见不良事件（AEs）包括疲劳、贫血、恶心和肺炎等，部分患者出现 3 级或更严重的不良事件，如血小板减少、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高和肺炎等。与 T-DM1 单药治疗相比，接受 T-DM1 联合阿替利珠单抗治疗的患者因不良事件停药更为频繁，试验组还出现 1 例因吞噬综合征导致的死亡。T-DM1 联合帕博利珠单抗治疗时，有 4 例患者在治疗的第 2、3、4 和 12 个周期后发生肺炎，均疑似为 ICIs 相关肺炎，接受类固醇治疗后有所改善。在随机 KATE 2 试验中，虽然阿替利珠单抗组因肺炎停药的情况更多，但两组所有级别和 3 级或更严重肺炎的发生率相似，表明联合阿替利珠单抗不会显著增加肺炎风险。
多项试验表明，与 T-DXd 单药治疗相比，接受 T-DXd 联合免疫治疗的患者更易发生严重不良事件（SAEs）。DESTINY-Gastric03 试验的初步结果显示，T-DXd 三联疗法（91%）的≥3 级 AEs 发生率高于两药疗法（81%）和单药疗法（64%） 。在 DS8201-A-U105 试验的 mBC 和 mUC 模块中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是恶心、疲劳和呕吐。HER-2 阳性患者比 HER-2 低表达患者的 AEs 发生率和严重程度更高，尤其是间质性肺病（ILD）/ 肺炎，部分患者发生 5 级 ILD / 肺炎，导致停药或死亡。在联合帕博利珠单抗的 Ib 期试验和 HUDSON 试验中也观察到类似情况，肺炎是最常见的≥3 级 AE，ILD / 肺炎的管理主要是停药和类固醇治疗，部分患者经治疗后有所改善。
在两项测试 Dato 的试验中，口腔炎和恶心是最常见的 TEAEs，两药或三药联合治疗时恶心发生率更高。TROPION-Lung02 试验中口腔炎发生率为 57.0%，Begonia 试验中为 65.0%，主要为 1 - 2 级不良事件。在 Enfortumab vedotin 联合帕博利珠单抗的试验中，周围感觉神经病变（PN）是最常见的 TEAE，大多为轻度至中度。而在 EV-103 试验中，周围神经病变和皮肤反应是需要特别关注的≥3 级 AEs。
2. 再挑战：严重的药物相关不良事件是肿瘤治疗中停药的常见原因。不过，大多数不良事件通常是轻度且可逆的，通过对症治疗可缓解，停药后功能可恢复正常。当不良事件得到有效控制，患者可继续原治疗方案或根据临床情况调整剂量，这种停药后重新开始原方案治疗被称为 “再挑战
