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在乳腺癌（BRCA）治疗中，传统预后指标存在局限，铁死亡在癌症进展中的作用备受关注。研究人员整合生物信息学与机器学习技术，分析相关基因，构建预后模型。结果显示 FRGs 与 BRCA 预后相关，为个性化免疫治疗提供潜在生物标志物。
在当今医学领域，乳腺癌（BRCA）就像一座难以攻克的大山，成为全球女性健康的重大威胁。据世界卫生组织（WHO）在 2020 年发布的数据，全球有近 230 万女性被新诊断出患有乳腺癌，每年更是有超过 68.5 万人因此失去生命。传统的预后指标，如腋窝淋巴结转移、肿瘤大小和分级等，在预测乳腺癌的发展和治疗效果方面存在诸多不足。例如，腋窝淋巴结转移情况并不能准确判断患者的预后，部分没有淋巴结转移的患者仍会出现转移病灶，而有淋巴结转移的患者在经过局部治疗后也有治愈的可能；肿瘤分级的重复性差，很多肿瘤被模糊地归为 2 级。在个性化医疗的时代，寻找更精准的分子生物标志物迫在眉睫。
与此同时，铁死亡（ferroptosis）这一独特的铁依赖性细胞死亡形式逐渐进入人们的视野。它由脂质过氧化驱动，在癌症的发展进程中扮演着关键角色。铁死亡的发生机制十分复杂，当谷胱甘肽（glutathione）耗尽、谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）活性受损，铁丰富的脂质产生的活性氧物种（ROS）就会积累，最终导致细胞死亡。从细胞形态上看，发生铁死亡的细胞线粒体形态会发生明显变化，如体积缩小、嵴解体和膜卷曲，但细胞核仍保持完整。近年来，诱导铁死亡成为增强化疗效果的有力策略，然而，癌细胞也进化出了对抗铁死亡的机制，这使得对乳腺癌中铁死亡相关基因的探索变得尤为重要。
另外，乳腺癌与其免疫微环境（TME）之间的相互作用对肿瘤的发展、转移和治疗反应起着决定性作用。肿瘤微环境中各种免疫细胞的平衡被打破，如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的积累会抑制免疫反应，促进肿瘤生长和转移；而活化的 CD8+T 细胞和自然杀伤（NK）细胞则与较好的临床结果相关。在这样的背景下，山东大学附属山东省中医院、上海中医药大学附属龙华医院等研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，旨在揭示乳腺癌中铁死亡驱动的调控通路以及免疫治疗的潜力，相关成果发表在《Discover Oncology》上。
为了深入探究这一复杂的生物学现象，研究人员采用了多种先进技术方法。首先，他们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）中获取了大量数据，包括基因表达谱和临床数据。接着，利用 Perl 脚本处理转录组数据，筛选出差异表达基因（DEGs）。通过整合 22 种机器学习算法和 101 种算法组合，运用 Lasso 回归等方法构建了预后模型。同时，进行基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析以及基因集富集分析（GSEA），以探究基因的功能和相关通路。此外，还采用了孟德尔随机化分析来确定基因表达与乳腺癌发病之间的因果关系。
研究结果丰富且意义重大。在差异表达的 FRGs 分析方面，研究人员发现与正常组织相比，乳腺癌标本中有 208 个与铁死亡相关的 DEGs，其中 107 个上调，101 个下调。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）分析，确定了 JUN、UBC 等关键中枢枢纽基因，PIK3CA 基因的突变频率高达 38%，暗示其在乳腺癌发病机制中的重要作用。
在乳腺癌患者分层研究中，研究人员利用聚类分析将 1109 名来自 TCGA 数据库的乳腺癌患者分为两个不同的簇。其中，Cluster 1 患者的生存率较高，表明这种分层方式对乳腺癌患者的预后判断具有重要意义。进一步通过 Lasso 回归等方法，确定了 ACTL8、IL33 等 6 个关键的 FRGs，并构建了基因签名。该基因签名的风险评分与患者生存率呈显著负相关，高风险评分的患者生存率明显降低。在 GEO 队列的外部验证中，也得到了类似的结果，并且开发的列线图整合了临床病理因素和 FRG 风险评估，显示出较高的准确性和可靠性。
在通路和功能富集分析中，GO 和 KEGG 分析揭示了 FRGs 参与的多种生物学过程和信号通路，如化学致癌作用、ROS 动态平衡和自噬等。GSEA 分析发现，FRG 预后印记在免疫和肿瘤发生轨迹中起着重要作用，JAK - STAT 信号通路高度富集，这表明 FRGs 可能通过调节该通路影响乳腺癌的进展。
在免疫活性分析方面，通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）发现，高风险和低风险乳腺癌队列之间的免疫细胞浸润和功能存在显著差异。一些 FRGs 与免疫检查点分子以及 mRNA 化学修饰（如 N6- 甲基腺苷（m6A））密切相关，暗示了它们在乳腺癌免疫调节中的复杂作用。基因调控网络和药物敏感性分析则发现，IL1RL1 等基因与 FRGs 存在强相互作用，Procarnazine、Olaparib 等药物可能是有潜力的治疗候选药物。
在研究的结论和讨论部分，研究人员指出，FRGs 的表达模式与乳腺癌的预后密切相关，其中 ACTL8、VGF 等基因在高风险组中上调，可能是致癌驱动因子；IL33 和 TP63 在低风险组中下调，具有潜在的肿瘤抑制功能。JAK - STAT 信号通路在乳腺癌的病理生理过程中至关重要，FRGs 可能通过调节该通路影响乳腺癌的发展。此外，研究还发现了 FRGs 与免疫细胞之间的复杂关联，为乳腺癌的免疫治疗提供了新的靶点和思路。然而，目前对于铁死亡相关基因组改变在癌症中的作用仍有待进一步探索，未来还需要更多的体内和体外研究来深入了解这些复杂机制。
总的来说，这项研究通过整合生物信息学和机器学习技术，深入揭示了乳腺癌中铁死亡驱动的调控通路和免疫治疗潜力。FRGs 有望成为预测乳腺癌患者预后和指导个性化免疫治疗的重要生物标志物，为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，推动了乳腺癌研究从基础到临床应用的转化进程，具有重要的科学意义和临床价值。
