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研究旨在探究氯胺酮（ketamine）和瑞帕司亭（rapastinel）通过不同作用机制产生相似抗抑郁效果的原因，以及 CaMKII/CREB 通路在其中的作用。研究人员用小鼠慢性不可预测轻度应激（CUS）模型实验发现，CaMKII 抑制剂对两者抗抑郁作用影响相反，为开发新抗抑郁药提供思路。
近期在小鼠模型中的研究表明，氯胺酮（ketamine）和瑞帕司亭（rapastinel）能在重度抑郁症（MDD）中诱导快速且持续的抗抑郁效果。然而，尚不清楚氯胺酮作为 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，瑞帕司亭作为 NMDAR 正向变构调节剂，这两种相反的作用机制是如何产生相似的抗抑郁样效果的。此外，虽然钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII）/ 环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）通路在脑源性神经营养因子（BDNF）合成和突触可塑性中起着关键作用，但它在瑞帕司亭或氯胺酮诱导的抗抑郁效果中的作用尚未得到详细研究。
本研究使用 46 只雄性小鼠，构建慢性不可预测轻度应激（CUS）模型，持续 28 天。根据实验分组，给动物腹腔注射（i.p.）CaMKII 抑制剂 TatCN21（5mg/kg）、氯胺酮（10mg/kg）或瑞帕司亭（3mg/kg），单独使用或联合使用，并进行行为测试和分子分析。
与对照组相比，CUS 模型显著降低了小鼠的体重增加，在蔗糖偏好测试（SPT）中降低了蔗糖偏好，在强迫游泳测试（FST）中增加了不动时间。慢性应激后，前额叶皮层（PFC）和海马中的 BDNF 浓度显著降低。氯胺酮和瑞帕司亭都减轻了快感缺乏和被动应对行为，显示出它们的抗抑郁样效果。慢性应激后注射氯胺酮或瑞帕司亭，在注射 24 小时后，显著增加了 PFC 和海马中的 BDNF 浓度。同样，TatCN21 显著增加了 PFC 和海马中的 BDNF 水平，并减少了 FST 中的不动时间。有趣的是，当在氯胺酮或瑞帕司亭之前给予 CaMKII 抑制剂时，它对两者的抗抑郁样作用产生了相反的影响。TatCN21 增强了瑞帕司亭的作用，同时阻断了氯胺酮的抗抑郁样作用，这表明 CaMKII 通路在介导这些作用中可能发挥着不同的作用。
总体而言，这项研究揭示了氯胺酮和瑞帕司亭抗抑郁样效果的潜在机制。了解这些机制有助于开发新的快速起效且持久的抗抑郁疗法，同时避免现有药物的副作用。
