综述：基因修饰猪-人心脏异种移植的现状与展望

这篇综述系统阐述了基因修饰猪心脏异种移植（xenotransplantation）在治疗终末期心力衰竭（end-stage heart failure）中的突破性进展。文章详述了日本当前心脏移植（HTx）和植入式左心室辅助装置（LVAD）的局限性，重点分析了多重基因修饰（如αGal/Neu5Gc敲除、CD46/CD55转基因）猪器官的研发历程，并探讨了免疫抑制方案（含抗CD40单抗）、灌注保存技术及解剖适配性等临床转化挑战，为推进该领域研究提供了重要参考。

　　

当前严重心力衰竭的治疗现状

终末期心力衰竭（Stage D）患者面临严峻生存挑战。日本数据显示，心脏移植受限于供体短缺（平均等待期5年）和严格适应症（年龄<65岁且无多器官衰竭），而植入式左心室辅助装置（LVAD）存在右心衰竭、脑血管并发症等局限性。研究机构统计显示，无法接受上述治疗的患者中位生存期仅3.2个月，1年存活率低至15%，凸显对新型治疗方案的迫切需求。

心脏异种移植的发展历程

异种移植探索始于1964年Hardy团队的黑猩猩心脏移植。随着基因工程技术突破，猪因其解剖生理相似性成为理想供体。早期通过转基因（TG）技术表达人补体调节蛋白（CD46/CD55/CD59），显著延缓异位移植排斥；2002年α-1,3-半乳糖基转移酶敲除（KO）猪的诞生进一步解决超急性排斥。目前临床级基因修饰猪已整合10余种基因编辑，包括凝血调节蛋白（血栓调节蛋白、蛋白C受体）、CD47（抑制巨噬细胞吞噬）等，使狒狒异位移植存活达945天，原位移植存活264天。

基因修饰猪的技术进展

现代基因修饰猪采用多重策略：

• 抗原沉默：KOαGal/Neu5Gc/SDa等异种抗原
• 免疫调控：TG人补体调节蛋白（CD46/CD55/CD59）及CD47
• 凝血兼容：表达人血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体
• 生长调控：抑制移植心脏病理性肥大
  美国Revivicor公司开发的十基因修饰猪已在临床试用，其安全性和有效性为日本本土化研发提供重要参照。

灌注保存技术的关键作用

离体心脏灌注保存能有效减轻缺血再灌注损伤。临床案例证实，该技术可维持猪心移植后72小时功能稳定，其优化方案（如氧合、营养支持）是延长移植物存活的核心环节。

日本实施异种移植的挑战

1. 供体选择：需权衡进口基因修饰猪（活体/冷冻胚胎）与本土研发的利弊
2. 生物安全：建立日本特定病原体（DPF）标准，警惕人源化基因（如CD46）潜在病毒受体风险
3. 患者筛选：优先考虑无法接受HTx/LVAD且预期生存<6个月的Stage D患者
4. 手术适配：猪心解剖差异需技术调整（如双房吻合替代双腔静脉吻合，主动脉外周裁剪扩大吻合口径）
5. 免疫抑制：优化含抗CD40单抗（尚未获批）的联合方案（他克莫司+霉酚酸酯+糖皮质激素）

未来展望

马里兰大学临床案例显示，基因修饰猪心脏移植能使终末期心衰患者恢复意识并改善生存质量。尽管存在免疫排斥、凝血功能障碍等障碍，随着基因编辑技术、免疫耐受诱导方案的突破，异种移植有望成为解决器官短缺危机的变革性手段。该领域的发展既需要基础研究对排斥机制的持续探索，也依赖临床团队对适应症和围术期管理的精准把控。