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为解决宫颈癌传统筛查方法如细胞学（TCT）和 HPV 检测的敏感性、特异性及资源依赖问题，研究人员开展了 circPOLD1 和 YBX1 在宫颈癌发生中生物标志物潜力的研究。结果发现二者协同促癌且联合检测可提高筛查准确性，为宫颈癌诊疗提供新方向。
宫颈癌，这个全球女性健康的 “杀手”，一直以来都是医学领域重点关注的对象。每年，全球约有 661,000 例新发病例和 348,000 例死亡病例，严重威胁着女性的生命健康。其发病过程呈现出多阶段性，从正常宫颈上皮（NCE）逐步发展为高级别鳞状上皮内病变（HSIL），最终恶化为宫颈鳞状细胞癌（CSCC）。因此，早期筛查和干预对于预防宫颈癌的发生至关重要。
然而，当前常用的筛查手段却存在诸多问题。以 TCT 和 HPV 检测为例，TCT 的准确性受采样质量和细胞病理学家专业水平的影响，敏感性仅约 65%；HPV 检测虽敏感性高，但特异性有限，难以区分短暂性和持续性感染，导致大量不必要的阴道镜转诊和活检。此外，在资源有限的地区，检测的可及性、成本以及患者依从性等问题，也进一步阻碍了宫颈癌的有效筛查。
为了寻找更有效的宫颈癌早期筛查和诊断方法，浙江大学医学院附属妇产科医院的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于一类新型非编码 RNA—— 环状 RNA（circRNA），这类 RNA 具有稳定性高和组织特异性表达的特点，在肿瘤研究中展现出巨大潜力。研究人员旨在探究 circRNA 在宫颈癌不同发展阶段的动态表达谱，寻找潜在的生物标志物，以提升宫颈癌的早期检测水平。最终，该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了来自浙江大学医学院附属妇产科医院的大量临床样本，包括不同阶段的宫颈组织和外周血样本。通过 RNA 测序技术筛选差异表达的 circRNA，利用 qRT-PCR 对筛选结果进行验证；运用功能实验，如细胞活力、集落形成和凋亡实验，探究 circPOLD1 的功能；借助 BaseScope 和免疫组化（IHC）技术，对 circPOLD1 和 YBX1 进行临床验证；采用 RNA pull-down、RNA 免疫沉淀（RIP）等技术，研究分子间的相互作用 。
研究人员首先对宫颈癌及癌前组织进行 RNA 测序分析，在多个样本组中鉴定出大量 circRNA。经过筛选和验证，发现 circPOLD1 在 HSIL 和 CSCC 组织中显著上调，且从 NCE 到 HSIL 再到 CSCC，其表达呈逐渐上升趋势。进一步研究证实 circPOLD1 是一种环状 RNA，主要定位于细胞质。
功能实验表明，敲低 circPOLD1 可显著抑制宫颈癌细胞的存活和增殖，并诱导细胞凋亡。在体内实验中，circPOLD1 稳定敲低的细胞构建的异种移植模型，肿瘤体积和生长速率明显下降。研究人员还发现 circPOLD1 可直接与 YBX1 结合，促进宫颈癌细胞增殖。敲低 YBX1 同样抑制细胞增殖，而过表达 YBX1 能部分恢复 circPOLD1 敲低导致的增殖抑制。
机制研究发现，circPOLD1 通过磷酸化 YBX1，激活 AKT/mTOR/HIF-1α 通路，促进糖酵解驱动的肿瘤发生。敲低 circPOLD1 或 YBX1，会使相关通路关键蛋白的表达下调。
在临床应用方面，研究人员构建组织微阵列（TMA），通过 BaseScope 和 IHC 检测发现，circPOLD1 和 YBX1 的表达在不同宫颈病变阶段呈现特异性升高，且二者表达呈正相关。circPOLD1/YBX1 多标志物组合在检测 LSIL+（低度鳞状上皮内病变及更严重病变）和 HSIL+（高度鳞状上皮内病变及更严重病变）时，表现出优异的诊断性能，血清 circPOLD1 水平也随疾病进展逐渐升高，显示出其作为非侵入性生物标志物的潜力。
研究结论表明，circPOLD1 和 YBX1 协同驱动宫颈癌发生，且具有阶段特异性表达模式。二者联合检测可显著提高宫颈癌及其癌前病变的诊断准确性，为宫颈癌的早期检测和风险分层提供了新的生物标志物组合。同时，研究中 BaseScope 和 IHC 技术的成功应用，也凸显了这些生物标志物的临床转化潜力，为宫颈癌的精准诊疗开辟了新途径，有望通过早期干预降低宫颈癌的疾病负担。然而，研究人员也指出，未来还需扩大临床验证队列，进一步评估 circPOLD1 在宫颈癌筛查后管理中的作用，并深入探究其与其他分子的相互作用机制，以更全面地理解宫颈癌的发生发展过程，为开发更有效的诊疗策略提供依据。
