STMN1-IGFBP5轴通过诱导髓核细胞衰老和细胞外基质降解加速椎间盘退变的机制研究

本研究针对椎间盘退变(IDD)的核心病理机制——髓核(NP)细胞衰老和细胞外基质(ECM)降解，首次揭示了微管解聚蛋白STMN1通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白5(IGFBP5)驱动NP细胞衰老和ECM代谢失衡的关键作用。研究人员通过临床样本分析、自然衰老动物模型、体外细胞实验及大鼠尾椎穿刺模型，证实抑制STMN1-IGFBP5轴可显著延缓IDD进展，为开发靶向治疗策略提供了新靶点。该成果发表于《Molecular Medicine》，具有重要转化医学价值。

　　

腰痛是全球致残的首要原因之一，而椎间盘退变(IDD)是其主要诱因。随着人口老龄化加剧，IDD造成的疾病负担日益沉重。椎间盘中央的髓核(NP)组织在退变过程中会发生细胞衰老和细胞外基质(ECM)代谢紊乱，但目前调控这一过程的关键分子机制尚不明确。兰州大学第二医院骨科团队在《Molecular Medicine》发表的研究成果，首次阐明了微管解聚蛋白STMN1通过IGFBP5调控NP细胞衰老和ECM降解的新机制。

研究采用PCR-Array、免疫荧光、Western blot等技术，结合临床样本队列(20例不同Pfirrmann分级患者)和SD大鼠模型。通过构建复制性衰老和TNF-α诱导的NP细胞衰老模型，利用慢病毒介导的基因敲降和过表达实验，结合大鼠尾椎穿刺IDD模型进行验证。

"STMN1在退变人类NP组织和自然衰老大鼠NP细胞中的表达"部分显示，高分级IDD患者和老年大鼠NP组织中STMN1表达显著升高，且与衰老标志物p16/p21和ECM降解酶MMP3/ADAMTS4呈正相关，与II型胶原呈负相关。"复制性和TNF-α诱导的NP细胞衰老模型中STMN1表达升高"证实，连续传代(P2 vs P15)和TNF-α(50 ng/mL)处理均可上调STMN1表达并伴随衰老和ECM代谢异常。"STMN1敲降和过表达对NP细胞衰老及ECM降解的影响"发现，LV-shSTMN1能抑制TNF-α诱导的NP细胞衰老，而LV-STMN1则促进这一过程。"IGFBP5作为STMN1下游关键促衰老基因"通过PCR-Array筛选出11个候选基因，最终确定IGFBP5表达变化最显著。后续实验证实IGFBP5过表达可逆转STMN1敲降的保护作用。"STMN1敲降改善大鼠尾椎穿刺模型IDD进展"显示，局部注射LV-shSTMN1能显著恢复椎间盘高度和NP组织结构。

该研究首次阐明STMN1-IGFBP5轴在IDD中的核心作用：STMN1通过上调IGFBP5促进NP细胞衰老标志物(p16/p21)表达，增加基质降解酶(MMP3/ADAMTS4)活性，抑制II型胶原和蛋白聚糖合成，从而破坏ECM稳态。这一发现不仅完善了IDD的分子机制理论，更提供了潜在治疗靶点——通过调控微管稳定性或靶向STMN1-IGFBP5信号轴来延缓IDD进展。研究采用的跨物种验证策略(人类临床样本-大鼠模型-NP原代细胞)增强了结论的可靠性，为开发新型生物治疗策略奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索STMN1调控微管动态平衡与细胞衰老的精确分子机制，以及该通路在大型动物模型中的治疗效果。