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在进化与发育领域，细胞类型同源性评估困难。研究人员开展 “应用不可逆基因组状态界定和追溯古代细胞类型同源性” 研究，发现不可逆基因组状态可作为界定标准，有助于理解进化关系，为相关研究提供新思路。
在神秘的生命演化长河中，生物学家们一直试图解开各种谜团，其中细胞类型同源性（指不同生物中，因共同祖先而具有相似特征的细胞类型之间的关系）的研究就是一个极具挑战性的难题。从形态各异的器官，到微观层面的细胞，探寻它们在进化历程中的同源关系，就像在错综复杂的迷宫中寻找线索。尽管随着科技的进步，单细胞转录组学让我们能够识别许多形态或发育特征的 “分子特征”，但基因调控网络的复杂性以及转录因子与细胞类型之间复杂的逻辑关系，使得确定那些在数亿年前就已分化的生物类群中，特定细胞类型的共同基因集变得异常困难。基因组的高可进化性和复杂性，更是让这一研究雪上加霜。许多基因组变化，如核苷酸替换、增强子进化、基因和调控位点的重复等，既能带来进化上的新特征，也可能导致这些特征的消失。而且，我们常常不清楚这些变化在宏观进化的漫长时间尺度上发生的频率，以及调控线路是否能逆转回祖先状态。在这样的困境下，开展关于细胞类型同源性更精准研究的需求愈发迫切。
来自维也纳大学（University of Vienna）等机构的研究人员 Oleg Simakov 和 Günter P. Wagner 勇敢地迎接挑战，致力于解决这一难题。他们提出利用不可逆基因组状态（指基因和调控元件在染色体及亚染色体混合后出现的，难以恢复到原始状态的基因组状态）来剖析每个细胞类型的调控特征，将其分为不可逆和可逆配置。研究得出结论，进化上不可逆且具有功能的基因组状态，可作为确定深层进化细胞类型同源性起源时间的标准。这一发现意义重大，它成功地在个体基因组特征的同源性与表型水平的同源性之间架起了一座桥梁，让我们对生物进化过程中细胞类型的演变有了更深入的理解。该研究成果发表在《EvoDevo》杂志上。
研究人员在此次研究中，主要运用了染色体尺度基因组分析技术。通过对积累的染色体尺度基因组进行深入研究，追踪整个染色体的进化历程，分析其组成与直系同源基因家族的关系。同时，借助拓扑理论等跨学科方法，对不可逆基因组状态进行量化和识别。在研究过程中，参考了众多物种的基因组信息，以确定不同状态下基因的变化和调控关系。
研究结果具体如下：
- 染色体融合 - 混合现象：研究发现动物染色体进化存在 “融合 - 混合” 现象。当两个祖先保守染色体融合时，基因会通过染色体内易位发生混合，形成的混合染色体无法恢复到原始的两个染色体状态。这种染色体尺度的混合，无论是染色体整体融合还是因大规模基因组重排事件导致的，都构成了一种强大的共源性状，一旦形成，便会在特定谱系的所有后代中保留。例如，这种特性已被用于解释一些备受争议的系统发育位置问题 。
- 亚染色体层面的混合与约束：在亚染色体层面，增强子 - 启动子（E - P）相互作用在拓扑相互作用空间内的混合，也会形成类似的不可逆状态。通过染色体内倒位和易位，E - P 联系会变得错综复杂，随机倒位很难将其解开恢复到原始状态，因为这会破坏功能性的 E - P 接触。这种约束导致了局部基因和调控区域的混合，类似于染色体融合 - 混合，只是发生在更小的亚染色体水平。许多动物基因组中频繁观察到的微共线性、基因组调控模块以及共表达或共调控区域，都证实了这种现象的存在。
- 不可逆状态与基因表达及细胞类型的关系：基于上述不可逆的进化过程，研究人员认为可以筛选这些状态，寻找与细胞类型发育或功能相关的基因表达变化。通过对定义每个细胞类型或发育阶段的基因集进行分析，研究其共源状态或调控缠结，对这些调控缠结进行系统发育定年，并量化其不可逆性，能够确定新特征出现的进化节点，排除重新祖先化（即混合状态恢复到祖先未混合状态）的可能性，还能定义混合状态趋同的概率。例如，脊椎动物 HoxD 簇及其周围区域的复杂调控，相较于无脊椎动物的原始状态，就是一个典型的例子，体现了这种调控缠结在发育过程中的作用。
- 基因组变化对混合状态的影响：研究还探讨了基因组扩张、收缩、复制和丢失等变化对混合动态的影响。在小型基因组中，调控往往局限于近端区域或内含子，基因组的快速重排较为常见，但这并不意味着回到祖先状态，而是形成新的同源单元。而在大型扩张基因组中，转座元件的积累和 E - P 距离的增加，可能导致受限的缠结状态，这些状态在单倒位或易位事件下易被破坏，但却意外地维持了更古老的基因组结构。不同门类生物在经历不同类型的基因组进化修饰后，会产生截然不同的缠结区域。
研究结论和讨论部分强调，不可逆基因组状态在确定宏观进化尺度上的同源性方面，可能是一个关键标准。将基因组视为 “场”，研究沿染色体的位置特征及其调控缠结，为解决长期以来的细胞类型同源性问题提供了一个可测试的概念。了解和对缠结基因组状态进行系统发育定年，有助于指导对可能仍保留部分祖先未混合配置物种的测序工作，量化因不可逆混合而丢失的祖先信息。进一步在不同动物中剖析这些状态，将有助于完善同源性的概念，明确在研究发育或形态组织的潜在基因组配置时，哪些层面最为适用。这一研究成果为进化发育生物学领域开辟了新的研究方向，为我们深入理解生命演化过程中细胞类型的演变机制奠定了重要基础，有望推动相关领域取得更多突破性进展。
