新型硒酰胺衍生物A8作为ALDH2高效激活剂的发现及其心脏保护作用研究

针对ALDH2 rs671多态性导致心血管疾病风险升高的问题，研究人员通过生物电子等排体策略改造Alda-1的酰胺键，发现硒酰胺衍生物A8在亚微摩尔水平（ALDH2 * 1: EC50=0.21±0.03 μM；ALDH2 * 2: EC50=0.31±0.03 μM）表现出强效激活活性，且细胞毒性更低，为心脏保护治疗提供了新候选化合物。

　　

线粒体关键酶乙醛脱氢酶2（ALDH2）在代谢内源性活性醛类和抵抗氧化应激中发挥核心作用。当ALDH2因rs671多态性失活时，会显著增加心肌梗死、心律失常、冠心病和心力衰竭等心血管疾病风险。尽管当前最受认可的ALDH2激活剂Alda-1已被证实具有抗心衰作用，但其药代动力学特性、安全性和生物利用度缺陷限制了临床应用。

研究团队采用生物电子等排体替换策略，对Alda-1的酰胺键进行创新改造，意外获得具有突破性活性的硒酰胺衍生物A8。该化合物对野生型（ALDH2 * 1）和突变型（ALDH2 * 2）的半数有效浓度分别达到惊人的0.21±0.03 μM和0.31±0.03 μM，且在H9c2心肌细胞和HepG2肝细胞中展现出优于Alda-1的安全性特征。更令人振奋的是，A8不仅能高效清除内源性毒性醛类，还对心肌细胞具有显著保护作用。这项发现为开发新一代心脏保护药物提供了极具价值的先导化合物，开辟了心血管疾病治疗的新路径。