符合GMP标准的简化高效自动化合成[18F]fallypride：无需HPLC纯化的新策略

为解决[18F]fallypride传统合成中依赖HPLC纯化导致的流程复杂、耗时且产率低的问题，德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院核医学科团队开发了一种基于固相萃取(SPE)的自动化合成方法。该研究通过优化相转移催化剂(TBAHCO3或K2CO3/Kryptofix-[2.2.2])和反应参数，在28分钟内实现59%的非衰减校正产率，且放射化学纯度>98%，完全符合欧洲药典标准。这一突破为多巴胺D2/D3受体PET显像剂的临床推广提供了更高效、经济的生产方案。

　　

在神经精神疾病和衰老研究中，多巴胺D₂/D₃受体的显像剂[¹⁸F]fallypride是PET成像的关键工具。然而传统合成方法依赖高效液相色谱(HPLC)纯化，导致流程复杂、耗时长达60分钟，且产率波动较大（5-68%）。尽管微流控技术能提升产率，但其设备成本高且难以满足GMP要求。更棘手的是，现有商业合成模块逐渐转向一次性卡匣系统，但HPLC步骤仍制约着临床转化效率。

德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院核医学科的研究团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表研究，通过创新性地采用串联固相萃取(SPE)纯化策略——组合氧化铝N、C18 Plus和C18 Light三种柱体，成功替代HPLC步骤。研究在Trasis AllinOne和Synthra RNplus两种合成模块上验证了该方法的普适性，使用TBAHCO₃作催化剂时，仅需10分钟反应即可获得59%的非衰减校正产率，较传统方法提升44%，且放射化学纯度稳定在98.4±0.29%。

关键技术包括：1）优化相转移催化剂体系（对比TBAHCO₃与K₂CO₃/Kryptofix-[2.2.2]）；2）建立三柱串联SPE纯化流程；3）通过LC-MS鉴定副产物（水解/消除产物）；4）依据欧洲药典进行全套质量控制（包括γ能谱分析、无菌检测等）。

反应条件优化
温度实验显示95°C为最佳反应温度（图6），2mg前体用量可平衡产率与副产物生成（图7）。值得注意的是，过量前体会引发3%的放射性副产物（Rt=3.9），这与Wang等报道的放射分解现象一致。

纯化创新
初始单C18柱方案存在15%产物损失，改进后的三柱系统将[¹⁸F]氟化物残留降至1.3±0.41%（图3,5b）。MS分析证实终产品中前体含量<0.1μg/mL，摩尔活度达256.1 GBq/μmol，优于多数文献值。

质量控制
所有批次均通过严格检测：pH 6.5-7.5、内毒素<17.5 EU/mL、Kryptofix残留<50μg/mL（表1）。稳定性测试显示4小时内放射化学纯度保持>95%。

该研究首次在GMP框架下实现[¹⁸F]fallypride的全自动化非HPLC合成，其意义在于：1）为卡匣式合成系统提供标准化方案，避免设备依赖性；2）缩短合成时间至28分钟，提升临床可用性；3）通过SPE降低成本，使亨廷顿病等神经退行性疾病的受体定量研究更易普及。作者Alfteimi等特别指出，该方法可无缝适配现有商业模块，为其他¹⁸F标记化合物的生产提供新思路。