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为解决转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中部分患者对 [177Lu] Lu-PSMA 疗法无响应的问题，研究人员开展 [225Ac] Ac-PSMA-617 生产方法研究。结果显示最佳条件下 RCP＞95%，24h 稳定性约 90%，为临床应用提供可能。
在癌症治疗的漫长征程中，核医学的发展为攻克癌症带来了新希望。近年来，放射性药物在肿瘤的诊断和治疗中发挥着越来越重要的作用。靶向放射性核素治疗（TRT），通过将放射性核素与能特异性结合生物靶点的分子载体相连，精准地对肿瘤进行打击，成为了癌症治疗领域的热门研究方向。
在前列腺癌的治疗中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是个棘手的难题。目前，临床上常用的 [177Lu] Lu-PSMA 疗法，虽对部分患者有效，但仍有高达 30% 的患者对此疗法没有响应，即便部分患者初始治疗效果良好，疾病进展也难以避免。这背后的原因复杂多样，可能与潜在的 PSMA 阴性细胞克隆、DNA 修复机制增强以及辐射剂量不足等有关。
为了打破这一治疗困境，靶向 α 治疗（TAT）应运而生。与传统的 β 发射体相比，α 粒子具有更高的能量和极短的射程，其高线性能量转移（LET）特性，能更有效地破坏癌细胞的 DNA，引发双链断裂，且这种破坏作用不受组织氧合、剂量率和细胞对放疗及化疗耐药性的影响。Actinium-225（225Ac）作为一种理想的 α 发射体，半衰期为 9.92 天，非常适合用于 TAT。基于此，来自意大利那不勒斯国家肿瘤研究所（Istituto Nazionale Tumori–IRCCS–Fondazione G. Pascale）的研究人员，开展了一项旨在开发 [225Ac] Ac-PSMA-617 生产方法的研究 ，该研究成果发表在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》上，为 mCRPC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了放射性标记（radiolabelling）、放射性高效液相色谱（Radio-HPLC）和放射性即时薄层色谱（Radio-iTLC）等关键技术。通过对不同的放射性标记条件进行筛选，研究 [225Ac] Ac-PSMA-617 的合成情况；利用 Radio-HPLC 和 Radio-iTLC 对产物的放射化学纯度（RCP）和放射化学产率（RCY）进行分析，以此评估产品质量。
放射性标记实验
研究人员使用 DOTA - PSMA - 617（一种用于放射性标记的关键化合物），将其溶解在不同溶剂中，并设置不同的摩尔比、缓冲溶液、[225Ac] AcCl3活性和稳定剂浓度，进行了 21 次合成实验。结果发现，当肽溶解在水中，以 100μg 的量在龙胆酸缓冲液中（不含稳定剂），反应在 97°C 进行时，能获得最佳的放射化学产率（＞95%），且反应时间增加时标记产率无明显变化，24h 时稳定性可达 90% 左右。
质量控制分析
运用 Radio-iTLC 和 Radio-HPLC 对 [225Ac] Ac-PSMA-617 进行质量控制分析。Radio-iTLC 分析使用不同的流动相，发现不同流动相下产物的迁移模式不同。例如，在 0.1M 柠檬酸钠和乙腈 / 水（50:50）的流动相中，[225Ac] Ac-PSMA-617 和其相关放射性核素的迁移情况各异，且随着时间推移，子同位素衰变，Radio-iTLC 分辨率有所提高。Radio-HPLC 分析则通过 γ 计数器进行验证，结果表明该方法能更精确地验证 Radio-iTLC 得到的 RCP 值。综合两种分析方法发现，以水为溶剂、龙胆酸缓冲液的条件下，[225Ac] Ac-PSMA-617 的 RCP 和稳定性表现最佳。
研究表明，开发的放射性标记方法具有良好的重复性，能够生产出符合药用标准的放射性药物。然而，由于 Actinium-225 独特的物理性质，在确定最佳质量控制程序方面存在较大困难。尽管研究人员努力按照药典标准规范质量控制方法，但这些方法的可行性仍有待进一步验证。
从更广泛的角度来看，这项研究对于推动 TAT 在临床的应用具有重要意义。它为 [225Ac] Ac-PSMA-617 的临床常规生产提供了重要的参考依据，有望改善 mCRPC 患者的治疗现状。同时，研究中发现的问题也为后续研究指明了方向，如探索更稳定的螯合剂替代 DOTA，以进一步提高 [225Ac] Ac-PSMA-617 的稳定性和治疗效果。相信在未来，随着相关研究的不断深入，基于 [225Ac] Ac-PSMA-617 的 TAT 将在癌症治疗领域发挥更大的作用，为更多癌症患者带来治愈的希望。
