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脊柱狭窄是临床常见疾病，药物使用是潜在诱因之一。研究人员针对阿仑膦酸钠与脊柱狭窄的关联及基因层面药物靶点展开研究。通过分析 FAERS 数据库等，发现二者存在关联并确定 14 个药物靶点，为临床防治及新药研发提供依据。
在医学领域，脊柱狭窄就像一颗 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。它是一种常见的脊柱退行性疾病，由于椎管腔变窄压迫神经结构，导致患者出现疼痛、麻木、肢体无力等症状，严重影响生活质量。目前，其病因复杂，包括先天性和后天性因素。阿仑膦酸钠作为治疗骨质疏松的常用药，在全球广泛使用，但随着使用增多，其安全性备受关注，此前却未有与脊柱狭窄关联的报道。为了解开阿仑膦酸钠与脊柱狭窄之间是否存在潜在联系这一谜题，同时探索针对脊柱狭窄的新型药物靶点，山西医科大学第三医院（山西白求恩医院、山西医学科学院同济山西医院）等单位的研究人员开展了此项研究。该研究成果发表在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》上，为临床防治脊柱狭窄以及药物研发开辟了新道路。
研究人员运用了多种关键技术方法。在数据挖掘方面，利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）2004 年第一季度至 2024 年第四季度的数据进行药物警戒分析，包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）等多种分析方法；通过孟德尔随机化（MR）分析，结合 eQTLGen 联盟数据和全基因组关联研究（GWAS）数据确定潜在药物靶点；运用基因富集分析（GO 和 KEGG 富集分析）、蛋白质相互作用网络构建、药物预测（基于 DSigDB 数据库）和分子对接技术对靶点进行深入研究。样本队列来源包括 Open GWAS 项目和 FinnGen 数据库的脊柱狭窄相关数据。
研究结果
- 药物警戒数据分析：在 FAERS 数据库中，阿仑膦酸钠的不良事件报告有 31446 例，其中脊柱狭窄有 466 例。腰椎和颈椎狭窄均监测到阳性信号，腰椎狭窄不良事件数量最多且阳性信号最强（ROR=30.48，95%CI=27.37?33.94，P<0.001，n=388） ，颈椎狭窄相对较少（ROR=9.51，95%CI=7.57?11.94，P<0.001，n=78）。性别亚组分析显示，女性脊柱狭窄病例数多于男性，且女性组 ROR 估计值相对更强；年龄亚组中，老年组脊柱狭窄发生数多于年轻组，但年轻组腰椎狭窄不良事件信号更高。腰椎狭窄诱导平均时间约 654.58 天，颈椎约 478.64 天。Weibull 分布表明，腰椎狭窄呈早期失败型曲线模型，颈椎呈随机失败型。
- 潜在药物靶点的识别与分析
- 孟德尔随机化分析：在 Open GWAS 项目提取的发现队列中，241 个基因表达与脊柱狭窄风险因果相关；在 FinnGen 数据库的发现队列中，19 个基因的遗传预测表达与脊柱狭窄风险因果相关。
- 全表型关联分析：对 19 个潜在药物靶点基因进行全表型关联研究（PheWAS），除部分未监测基因外，14 个药物靶点基因与其他性状无显著关联，表明这些靶点潜在副作用小，基因水平上横向多效性可能性低。
- 富集分析：GO 富集分析显示，在生物学过程（BP）类别中，显著通路多与自然杀伤细胞相关；细胞组成（CC）类别中，药物靶点基因富集于炎症反应相关成分；分子功能（MF）类别中，涉及炎症反应相关功能。KEGG 富集分析得出，前三大通路为自噬 - 动物和 cAMP 信号通路，二者均与免疫细胞功能和炎症发展相关 。
- 蛋白质相互作用网络构建：将 14 个药物靶点基因上传至 STRING 数据库构建网络，并用 Cytoscape 软件可视化，展示了 11 个靶点与其他蛋白的相互作用。GeneMANIA 构建的网络纳入更多可能相互作用的基因，其中 VEGFA 和 KNG1 等与炎症反应强相关，与脊柱狭窄和炎症反应密切相关的事实相符。
- 候选药物预测：利用 DSigDB 数据库基于基因集富集对候选化合物排序，Zardaverine 和 METHAMPHETAMINE 与 PDE4D、MCTP2 和 DRD4 基因相关，是最显著的两种药物。
- 分子对接：对前 5 种重要药物与对应靶点蛋白进行分子对接，排除有毒性和刺激性的药物，纳入临床常用的 zaprinast。最终获得 3 种蛋白质与 3 种药物对接的 4 种模型结构，其中 PDE4D 与 Zardaverine 结合能最低（?6.24kcal/mol），结合最稳定。
研究结论与讨论
研究表明阿仑膦酸钠与脊柱狭窄存在关联。阿仑膦酸钠抑制骨吸收、减少软骨细胞凋亡、影响血管生成等作用，可能促使脊柱狭窄发生。性别亚组中女性更易受影响，年龄亚组中年轻组腰椎狭窄和老年组颈椎狭窄风险信号不同。Weibull 分析提示长期使用阿仑膦酸钠时，早期预防可在一定程度上确保安全。
通过孟德尔随机化等方法确定了 14 个与脊柱狭窄相关的药物靶点，如 PDE4D、MCTP2 和 DRD4 等。PDE4D 参与调节细胞内 cAMP 代谢和炎症反应，调节其水平可延缓椎体退变；MCTP2 参与钙稳态调节和细胞间信号传导，影响细胞增殖、迁移和凋亡；DRD4 影响疼痛感知、运动功能和炎症反应，还与骨密度相关 。
该研究具有重要意义。药物警戒分析帮助人们了解阿仑膦酸钠潜在风险，为用药提供参考；确定的药物靶点为研发治疗脊柱狭窄的新药奠定基础，有望降低研发成本，推动个性化医疗发展。不过，研究也存在局限性，如 FAERS 数据库存在选择性偏倚，药物警戒分析无法确定因果关系，孟德尔随机化假设与临床实际有差异，研究队列多样性不足等。未来需纳入更多样化人群、整合多组学数据和探索新分析方法，进一步推动该领域研究。
