鸢尾素通过调控AMPK/MerTK自噬与SYK/ROS炎症通路抑制创伤性脑损伤进展的机制研究

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后神经炎症和细胞凋亡的临床难题，揭示运动激素鸢尾素(Irisin)通过激活AMPK/MerTK通路促进自噬、抑制SYK/ROS介导的炎症反应，显著改善TBI小鼠空间记忆并减少神经元死亡，为TBI治疗提供新靶点。

　　

创伤性脑损伤(TBI)是全球范围内致残率最高的神经系统疾病之一，每年约250万人受累。这种由外力冲击导致的脑功能障碍不仅会引发原发性损伤，更会触发级联式继发反应——局部缺血、出血性炎症和氧化应激共同构成"二次打击"，导致轴突变性、髓鞘脱失等不可逆损伤。尽管临床已有多种干预手段，但针对TBI后神经炎症和细胞凋亡的调控始终缺乏高效治疗方案。近年来，运动介导的肌肉因子鸢尾素(Irisin)因其在代谢调控和神经保护中的双重作用备受关注，但其在TBI中的具体机制仍是未解之谜。

河北医科大学第二医院神经外科张阔团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统阐明了Irisin通过AMPK/MerTK自噬通路与SYK/ROS炎症信号的交叉调控缓解TBI的分子机制。研究人员采用生物信息学分析筛选TBI差异表达基因，建立可控皮质冲击小鼠模型，通过Morris水迷宫评估认知功能，结合TUNEL、尼氏染色等组织学分析，并利用BV2小胶质细胞模型开展机制探索。

生物信息学分析
通过GEO数据库GSE2871数据集筛选TBI后4/24小时的差异表达基因(DEGs)，GO分析显示NF-κB和MAPK信号通路显著富集，KEGG提示NADPH氧化酶复合体参与早期炎症反应，为后续实验提供方向。

Irisin改善TBI小鼠行为学与病理损伤
水迷宫实验显示Irisin处理组逃避潜伏期缩短42%（p<0.01），目标象限停留时间增加2.3倍。HE染色证实Irisin-H组（100μg/kg）损伤面积较模型组减少67%，与AMPK激动剂AICAR组效果相当。Western blot显示Irisin使NLRP3炎症小体表达降低58%而Arg-1（M2型微细胞标记物）升高2.1倍，提示其抗炎作用。

AMPK/MerTK通路激活
Irisin处理使p-AMPK和p-MerTK蛋白表达分别增加3.2倍和2.8倍（p<0.01），同时自噬标志物LC3II和Beclin-1显著上调。当使用MerTK抑制剂UNC2541时，即便存在AMPK激动剂AICAR，自噬增强效应仍被逆转，证实MerTK是AMPK下游关键效应分子。

SYK/ROS炎症轴抑制
在红细胞刺激的BV2细胞中，Irisin使SYK磷酸化水平降低71%，ROS生成减少62%（p<0.01）。Q-PCR显示IL-1β、TNF-α等促炎因子mRNA表达下降3-5倍，而抗炎因子YM-1上调2.4倍。流式证实Irisin+AICAR组凋亡率仅8.7%，较模型组（34.2%）显著改善。

讨论与展望
该研究创新性发现：Irisin通过整合素αVβ5受体激活AMPK，进而磷酸化MerTK促进凋亡细胞清除；同时抑制SYK-PU.1正反馈环路，阻断ROS-NLRP3炎症小体活化。这种"双通路调控"模式为TBI治疗提供了新思路——既增强神经保护性自噬，又抑制炎症性焦亡。但研究局限在于7天观察周期未能评估长期神经再生效果，未来需在慢性TBI模型中验证。临床转化方面，鉴于Irisin作为内源性激素的安全性优势，其有望成为继米诺环素后又一具有前景的神经保护剂候选分子。