综述：探索血清素转运体启动子区甲基化水平与抑郁症状之间的关联：一项系统综述和多层次荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析探讨了5-羟色胺转运体基因（5-HTT/SLC6A4）启动子区DNA甲基化与抑郁症状的关联，发现当前证据未支持其显著相关性（Hedges' g=0.06），但强调了表观遗传机制（如CpG位点特异性）和样本异质性对研究结果的影响，为未来抑郁症生物标志物研究提供了方法学改进方向。

　　

引言

抑郁症作为全球致残率最高的精神障碍之一，其发病机制涉及遗传、表观遗传和环境因素的复杂交互作用。近年来，DNA甲基化作为关键表观遗传调控机制备受关注，其中血清素转运体基因（5-HTT/SLC6A4）因其在情绪调节中的核心作用成为研究焦点。该基因启动子区的多态性区域5-HTTLPR已被证实与抑郁易感性相关，但关于其甲基化状态与抑郁症状的关联仍存在争议。本文通过多层次荟萃分析，首次系统评估了5-HTT启动子甲基化在抑郁发生及严重程度中的作用。

研究方法

研究遵循PRISMA指南，检索了截至2025年1月的PubMed、Web of Science等数据库，纳入24项符合PICOS标准的研究（总样本量4,324人）。采用三层次随机效应模型处理多重CpG位点数据的依赖性，计算标准化效应量（Hedges' g和Fisher's Z），并通过Egger检验和剪补法评估发表偏倚。甲基化数据统一映射至GRCh38/hg38基因组参考序列，重点关注chr17:30,235,270-30,237,150区间的799 bp CpG岛。

主要发现

抑郁发生与5-HTT甲基化：12项研究（2,028人，127个效应值）显示，抑郁组与对照组甲基化差异无统计学意义（g=0.06, p=0.362），但存在中度研究内异质性（I²₍₂₎=58%）。调整发表偏倚后效应量更趋近零（g=-0.09）。值得注意的是，chr17:30,236,088等特定CpG位点呈现中等效应（g=0.48），提示位点特异性可能被整体分析掩盖。

抑郁严重程度与5-HTT甲基化：14项研究（2,296人，116个效应值）显示两者关联微弱（Z=0.05, p=0.226），研究间异质性显著（I²₍₃₎=62.4%）。亚组分析未发现甲基化技术（如焦磷酸测序vs. MALDI-TOF）、样本类型（全血vs.唾液）或种族（亚洲vs.欧洲裔）的调节作用。

讨论与展望

当前阴性结果可能源于以下局限：

1. 技术差异：仅35%研究采用单CpG分辨率技术，且报告标准不一（如基因组坐标缺失）；
2. 生物学复杂性：外周血甲基化可能无法反映中枢神经系统状态，尤其5-HTT在血小板高表达的特性易造成混杂；
3. 多组学断层：仅4项研究同步检测基因表达，无法验证"高甲基化-低转录"假设；
4. 临床异质性：抗抑郁药物使用、童年创伤等协变量控制不足。

未来研究应优先采用：

• 单细胞表观基因组学（如scBS-seq）聚焦5-HTT高表达组织；
• 多组学整合分析（甲基化-转录组-蛋白质组）；
• 标准化报告规范（包括GRCh38坐标、QC指标等）。

结论

尽管现有证据未确立5-HTT甲基化作为抑郁标志物的价值，但其位点特异性效应和表观遗传调控的时空动态仍值得深入探索。突破外周组织局限、结合遗传背景（如5-HTTLPR分型）和环境暴露（如应激）的多维度研究，将有助于揭示抑郁症的表观遗传密码。