Nature子刊：利用生成式人工智能扩展线粒体靶向工具包

　　

线粒体通常被认为是细胞的动力源，在细胞功能中起着关键作用，使其成为基础研究、代谢工程和疾病治疗的主要目标细胞器。由于现有的线粒体靶向序列数量有限，Carl R. Woese基因组生物学研究所的一项新研究证明了生成式人工智能在设计新序列方面的实用性。

就像每个器官在人体中都扮演着重要的角色一样——心脏负责抽血，肺负责呼吸——细胞也包含着不同的细胞器，这些细胞器对细胞的整体功能起着重要的作用。这些细胞器具有为细胞执行特定任务的独特特性和环境。

线粒体是一种专门为细胞产生能量的细胞器，其独特的环境也是各种细胞过程包括代谢途径的理想场所。功能失调的线粒体也与衰老和疾病状态有关。

伊利诺伊大学香槟分校Steven L. Miller化学和生物分子工程主席赵慧敏（BSD领导/CABBI/CGD/MMG）说：“研究人员想要研究线粒体的生物学，如果没有靶向序列，线粒体的生物学就无法有效地完成。”“但我们目前受到这些线粒体靶向序列（mts）可用性的限制。”

为了维持细胞组织和过程，有复杂的机制来确保蛋白质货物被运送到正确的位置。但是，不是使用地址和邮票将这些包裹发送到整个细胞，而是通过独特的氨基酸靶向序列将蛋白质标记为递送到特定的细胞器。

自然界中发现的mts长度从10到120个氨基酸不等，平均约为35个氨基酸。目前，只有少数mss被识别和使用，而且它们的序列缺乏可预测的模式，这使得设计新的人工mss变得困难。该论文的第一作者、赵教授小组的前博士生Aashutosh Boob说：“只有少数mts被确定了特征，人们一次又一次地使用相同的序列。”

“其中一个问题是，对于不同的乘客蛋白，有不同的最佳靶向序列。其次，如果经常使用相同的序列，特别是在代谢工程中，它实际上会导致同源重组，然后导致遗传不稳定。所以理想情况下，应该有一个可供测试和使用的各种mts库。”

挑战在于MTS的线粒体靶向能力来自其三维空间的化学和结构特征，而不是其二维氨基酸序列。生成式人工智能可以通过在训练数据中找到复杂的模式来解决这个问题，在这种情况下，在自然界中发现的mts是人类难以识别和连接的。

利用一种名为变分自编码器（Variational Autoencoder）的无监督深度学习框架，研究小组确定了mts的关键特征，包括带正电、两亲性和倾向于形成α-螺旋。然后，他们设计了100万个人工智能生成的mss，并通过实验测试了其中41个的线粒体靶向能力。使用共聚焦显微镜进行验证研究，他们在酵母、植物细胞和哺乳动物细胞中实现了50%至100%的成功率。

为了进一步证明人工智能生成的mts的效用，研究人员将靶向序列应用于代谢工程和蛋白质输送，后者可能对治疗有益。他们还说明了人工智能如何帮助理解线粒体和叶绿体的双靶向序列的进化，突出了使用该技术可以研究的科学问题的广度。

总的来说，这项研究标志着赵研究小组作为实验室第一个生成人工智能出版物的重要里程碑。这项研究在验证人工智能发现的实验工作的深度方面尤其独特。

Boob说：“在实验室中描述靶向序列花了我们很多时间，但我们想强调它们在代谢工程和治疗方面的应用。”“这个项目跨越了我博士学位的很大一部分，挑战我在实验室之外扩大我的专业知识。它增强了我批判性思考和设计严谨科学研究的能力，同时也让我有机会在一个有趣、快节奏的环境中与优秀的人一起工作，这让我的经历既愉快又有益。”

Zhao说：“人工智能现在非常热门，人们对了解人工智能的潜在应用非常感兴趣，特别是在科学领域。这个项目清楚地表明，生成式人工智能是合成生物学和生物技术的有用工具。”

Design of diverse, functional mitochondrial targeting sequences across eukaryotic organisms using variational autoencoder